الميتوكوندريا في الخلية:
تحتوي كل خلية على عدة مئات من الميتوكوندريا في السيتوبلازم الخاص بها، حيث تحتوي الميتوكوندريا على الحمض النووي في كروموسوم دائري واحد يرمز لـ 13 بروتينًا، والعديد من الإنزيمات المنظمة، ومع ذلك يتم ترميز أكثر من 90٪ من بروتينات الميتوكوندريا بواسطة الجينات النووية، إذ لأغراض عملية يتم توريث جميع الميتوكوندريا من سيتوبلازم البويضة وهكذا يأتي الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم فقط.
يمكن أن تكون اضطرابات الميتوكوندريا بسبب تشوهات الحمض النووي أو الميتوكوندريا على سبيل المثال الحذف، الازدواجية، الطفرات، وتتعرض الأنسجة عالية الطاقة مثل العضلات والقلب والدماغ بشكل خاص لخطر حدوث خلل وظيفي بسبب تشوهات الميتوكوندريا، إذ تؤدي تشوهات الحمض النووي الخاصة بالميتوكوندريا إلى مظاهر مميزة، كما أن اضطرابات الميتوكوندريا شائعة بشكل متساوٍ بين الذكور والإناث.
قد تحدث تشوهات الميتوكوندريا في العديد من الاضطرابات الشائعة مثل بعض أنواع مرض باركنسون، والتي قد تتضمن عمليات حذف كبيرة للميتوكوندريا في خلايا العقد القاعدية والعديد من أنواع اضطرابات العضلات.
اضطرابات الميتوكوندريا:
تميز أنماط وراثة الأمهات تشوهات الحمض النووي للميتوكوندريا وبالتالي، فإن جميع نسل الأنثى المصابة معرضون لخطر وراثة الشذوذ، ولكن لا يوجد نسل من الذكر المصاب معرضون للخطر، كما تقلب المظاهر السريرية القاعدة وهذه التشوهات تحاكي مجموعة واسعة من الاضطرابات، مما يجعل التشخيص صعبًا للغاية في كثير من الأحيان، وقد يرجع التباين جزئيًا إلى الخلائط المتغيرة من جينومات الميتوكوندريا الطبيعية والطفرة الموروثة داخل الخلايا والأنسجة.
يحدث التنفس الخلوي الفسفرة المؤكسدة في الميتوكوندريا، حيث تحفز سلسلة من الإنزيمات نقل الإلكترونات إلى الأكسجين الجزيئي وتوليد أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) لتخزين الطاقة، إذ تؤدي العيوب التي تنطوي على الإنزيمات المستخدمة في هذه العملية إلى إعاقة التنفس الخلوي مما يقلل من نسبة (ATP: ADP) ثنائي فوسفات الأدينوزين.
تمتلك الميتوكوندريا الحمض النووي الخاص بها (mtDNA) والذي يُشتق من الأم، ومع ذلك يشترك (mtDNA) في المسؤولية مع الحمض النووي لوظيفة الميتوكوندريا وبالتالي، يمكن أن تسبب طفرات الميتوكوندريا والنووية اضطرابات الميتوكوندريا، والأنسجة التي تتطلب طاقة عالية مثل الدماغ والأعصاب وشبكية العين والهيكل العظمي وعضلات القلب معرضة بشكل خاص لعيوب الفسفرة المؤكسدة، والمظاهر السريرية الأكثر شيوعًا هي:
- النوبات.
- نقص التوتر.
- شلل العين.
- حلقات (Strokelike).
- ضعف العضلات.
- إمساك شديد.
- اعتلال عضلة القلب.
من الناحية الكيميائية الحيوية هناك حماض لبني عميق لأن نسبة (NADH: NAD) تزداد، مما يؤدي إلى تحويل توازن تفاعل نازعة هيدروجين اللاكتات نحو اللاكتات، والزيادة في اللاكتات تميز نسبة البيروفات عيوب الفسفرة المؤكسدة عن الأسباب الجينية الأخرى للحماض اللبني مثل البيروفات الكربوكسيلاز أو نقص هيدروجيناز البيروفات، حيث تظل نسبة اللاكتات البيروفات طبيعية، كما تم وصف عدد كبير من عيوب الفسفرة المؤكسدة وتم تحديد أكثرها شيوعًا جنبًا إلى جنب مع ميزاتها المميزة.
كما تورطت طفرات ومتغيرات الميتوكوندريا في عدد من أمراض الشيخوخة مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر والسكري والصمم والسرطان، والاضطرابات التالية هي حالات ذات ارتباط معروف بين النمط الظاهري والنمط الجيني، إذ توجد عيوب أخرى أقل وضوحًا في وظيفة الميتوكوندريا بالإضافة إلى ذلك، هناك عدد من الحالات التي يتسبب فيها الخلل الجيني في حدوث خلل ثانوي في الميتوكوندريا.
اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (LHON):
يتميز هذا المرض بفقدان البصر المركزي الثنائي الحاد أو تحت الحاد الناجم عن تنكس الشبكية، وعادة ما يحدث ظهور المرض في العشرينات أو الثلاثينيات من العمر، ولكن يمكن أن يحدث من الطفولة إلى البلوغ، نسبة الذكور الى نسبة الإناث 4: 1.
تم تحديد العديد من طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا لكن 3 طفرات شائعة تمثل 90 ٪ من تلك الموجودة في المرضى، وتُظهر نسب (LHON) عادةً نمطًا من وراثة الأمهات النموذجية لاضطرابات الميتوكوندريا التي تنطوي على طفرات في (mtDNA)، اعتلال الدماغ بالميتوكوندريا والحماض اللبني والحلقات الشبيهة بالسكتات الدماغية (ميلاس).
تسبب الطفرات في جين الحمض النووي الريبي الميتوكوندري هذا المرض التنكسي العصبي التدريجي الذي يتميز بنوبات متكررة من السكتات الدماغية الكيميائية (الأيضية) والاعتلال العضلي والحماض اللبني، وفي كثير من الحالات تحتوي الخلايا على دنا ميتوكوندريا من النوع البري والمتحور (heteroplasmy) وبالتالي فإن التعبير متغير.
الصرع العضلي المصحوب بألياف حمراء خشنة (MERRF):
يتميز هذا الاضطراب التدريجي بانقباضات عضلية غير منضبطة نوبات رمع عضلي، والخرف والرنح والاعتلال العضلي والذي يظهر أليافًا حمراء ممزقة تشير إلى تكاثر الميتوكوندريا مع بقع متخصصة عند أخذ الخزعة، وتوجد الطفرات في جين الحمض النووي الريبي المتقدري وبالتالي، فإن التعبير متغير.
متلازمة كيرنز ساير وشلل العين الخارجي التدريجي المزمن (CPEO):
تتميز هذه الاضطرابات بشلل العين وتدلي الجفون والتهاب الشبكية الصباغي اللانمطي والاعتلال العضلي بالألياف الحمراء الممزقة والرنح والصمم واعتلال عضلة القلب الذي يحدث عادة قبل سن 20 عامًا، وتحدث متلازمة كيرنز ساير بسبب حذف كبير متجاور في (mtDNA) مما يؤدي إلى فقدان الجينات المهمة لتكوين بروتين الميتوكوندريا والفسفرة التأكسدية.
يمكن أن ينتج (CPEO) عن طفرات في واحد من عدة جينات نووية مختلفة ضرورية لإنتاج وصيانة (mtDNA) وتؤدي إلى حذف أجزاء كبيرة من (mtDNA) في خلايا العضلات، وتشمل الأسباب الأقل شيوعًا الطفرات النقطية في جينات (mtDNA) التي توفر تعليمات لصنع جزيئات تسمى نقل (RNAs).
الاعتلال العصبي والرنح والتهاب الشبكية الصباغي (NARP):
(NARP) هي حالة تقدمية تتميز بالاعتلال العصبي الحسي مع خدر أو وخز أو ألم في الأطراف وضعف العضلات، ترنح، فقدان البصر الناجم عن تدهور الشبكية التهاب الشبكية الصباغي، التدهور المعرفي والنوبات وفقدان السمع وعيوب التوصيل القلبي، كما يمكن أن يبدأ الاضطراب في مرحلة الطفولة أو البلوغ المبكر.
ينتج (NARP) عن طفرات في جين (ATP6) الموجود في (mtDNA) تغير طفرات (ATP6) بنية أو وظيفة سينسيز الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP)، مما يقلل من قدرة الميتوكوندريا على صنع (ATP).
مرض لي (اعتلال دماغي تحت الحاد):
مرض لي هو اضطراب عصبي حاد يظهر عادة في السنة الأولى من العمر، إذ يتميز بمشاكل البلع التدريجي وضعف زيادة الوزن ونقص التوتر، الضعف والرنح، شلل العين والرأرأة، ضمور العصب البصري مع الحماض اللبني، كما يموت المرضى عادة في غضون 2 إلى 3 سنوات عادة بسبب فشل الجهاز التنفسي.
تظهر دراسات التصوير الآفات التنكسية في العقد القاعدية والمخيخ وجذع الدماغ، وينتج مرض لي عن طفرات في واحد من أكثر من 75 جينة نووية مختلفة أو جينة (mtDNA) تشارك في إنتاج الطاقة في الميتوكوندريا.
