اقرأ في هذا المقال
مفهوم التيلومير والشيخوخة:
تلعب التيلوميرات دورًا مركزيًا في مصير الخلية والشيخوخة عن طريق ضبط الاستجابة الخلوية للتوتر وتحفيز النمو على أساس الانقسامات الخلوية السابقة وتلف الحمض النووي، حيث على الأقل بضع مئات من النيوكليوتيدات لتكرار التيلومير يجب أن تغطي كل طرف كروموسوم لتجنب تنشيط مسارات إصلاح الحمض النووي.
إصلاح التيلوميرات القصيرة جدًا أو غير المقيدة عن طريق التيلوميراز أو إعادة التركيب محدودة في معظم الخلايا الجسدية إذ يتم تشغيل موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة الخلوية عندما يتراكم عدد كبير جدًا من التيلوميرات غير المقيدة، كما تزداد فرصة حدوث هذا الأخير مع انخفاض متوسط طول التيلومير، حيث يتم ضبط متوسط طول التيلومير والحفاظ عليه في خلايا الخط الجرثومي التي تعبر عادةً عن مستويات عالية من التيلوميراز.
في الخلايا الجسدية يكون طول التيلومير غير متجانس للغاية ولكنه ينخفض عادةً مع تقدم العمر، مما يشكل حاجزًا أمام نمو الورم ولكنه يساهم أيضًا في فقدان الخلايا مع تقدم العمر، كما يوفر فقدان الخلايا الجذعية عن طريق استنزاف التيلومير اختيارًا قويًا للخلايا غير الطبيعية والخبيثة، وهي عملية يسهلها عدم استقرار الجينوم واختلال الصيغة الصبغية الناتج عن التيلوميرات المختلة وظيفيًا.
يتم تسليط الضوء على الدور الحاسم للتيلوميرات في دوران الخلايا والشيخوخة من قبل المرضى الذين لديهم 50 ٪ من مستويات التيلوميراز الطبيعية الناتجة عن طفرة في أحد جينات التيلوميراز، إذ أن التيلوميرات القصيرة في هؤلاء المرضى متورطة في مجموعة متنوعة من الاضطرابات بما في ذلك خلل التقرن الخلقي وفقر الدم اللاتنسجي والتليف الرئوي والسرطان.
الاستجابة الخلوية للتيلوميرات:
التيلوميرات هي هياكل ديناميكية للغاية تعمل على ضبط الاستجابة الخلوية للتوتر وتحفيز النمو بناءً على الانقسامات الخلوية السابقة، حيث يتم تحقيق هذه الوظيفة الحاسمة عن طريق تقصير التيلومير التدريجي واستجابات تلف الحمض النووي التي يتم تنشيطها بواسطة نهايات الكروموسوم دون تكرار التيلومير الكافي، إصلاح التيلوميرات القصيرة للغاية عن طريق التيلوميراز أو إعادة التركيب محدود في معظم الخلايا الجسدية، حيث يتم تشغيل موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة الخلوية عندما يتراكم عدد كبير جدًا من التيلوميرات غير المحددة.
تزداد فرصة حدوث هذا الأخير مع انخفاض متوسط طول التيلومير، إذ يتم ضبط متوسط طول التيلومير والحفاظ عليه في خلايا الخط الجرثومي التي تعبر عادةً عن مستويات عالية من التيلوميراز، حيث في الخلايا الجسدية ينخفض طول التيلومير عادةً مع تقدم العمر، مما يشكل حاجزًا أمام نمو الورم ولكنه يساهم أيضًا في فقدان الخلايا مع تقدم العمر.
يوفر فقدان الخلايا الجذعية عن طريق استنزاف التيلومير اختيارًا قويًا للخلايا غير الطبيعية التي يسهل فيها التطور الخبيث عن طريق عدم استقرار الجينوم الناتج عن التيلوميرات غير المحددة، حيث يتضح الدور الحاسم للتيلوميرات في تكاثر الخلايا والشيخوخة في المرضى الذين لديهم 50٪ من مستويات التيلوميراز الطبيعية الناتجة عن طفرة في أحد جينات التيلوميراز.
النسخ العكسي التيلوميراز:
تتكون التيلوميرات من تكرار الحمض النووي الترادفي والبروتينات المرتبطة به التي تغطي نهاية الكروموسومات الخطية، حيث أنها توفر الاستقرار للكروموسوم وتحمي من فقدان الحمض النووي المرتبط بالتكاثر الخلوي، إذ يتم الحفاظ على التيلوميرات بواسطة النسخ العكسي التيلوميراز، كما يعد تنظيم طول التيلومير ونشاط التيلوميراز عملية معقدة وديناميكية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتنظيم دورة الخلية.
تمتلك الخلايا الجذعية المكونة للدم إمكانات تكاثرية مثيرة للإعجاب، ولكنها محدودة وتظهر تقصيرًا في التيلومير أثناء الشيخوخة التكاثرية، وعلى الرغم من ظهور مستويات منخفضة من التيلوميراز في الآونة الأخيرة، تم تسليط الضوء على الدور المهم للتيلوميرات في مرض الإنسان من خلال دراسات الاضطراب الوراثي النادر خلل التقرن الخلقي، وكذلك بيان دور التيلوميرات والتيلوميراز في وظيفة وتنظيم حجرة الخلايا الجذعية المكونة للدم وأهميتها في أمراض الدم.
التيلوميرات الحمض النووي الترادفي الغني بالجوانين الذي يكرر النهاية الصبغية، إذ يوفر الاستقرار الكروموسومي ويؤدي التكاثر الخلوي إلى فقدانها، حيث في الخلايا الجسدية عادة ما يتضاءل نشاط الإنزيم تيلوميراز، وهو نسخة عكسية يمكن أن تطيل التكرارات التيلوميرية بعد الولادة بحيث يتم تقصير طول التيلومير تدريجيًا مع انقسامات الخلية، مما يؤدي إلى شيخوخة الخلايا.
في الخلايا الجذعية الجنينية يتم تنشيط الإنزيم تيلوميراز ويحافظ على طول التيلومير والخلود الخلوي ومع ذلك، فإن مستوى نشاط التيلوميراز منخفض أو غائب في غالبية الخلايا الجذعية بغض النظر عن قدرتها على التكاثر وهكذا، حتى في الخلايا الجذعية باستثناء الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية السرطانية يحدث تقصير التيلومير أثناء الشيخوخة التكاثرية، وربما بمعدل أبطأ من ذلك في الخلايا الجسدية الطبيعية.
كذلك تم تسليط الضوء على أهمية الحفاظ على التيلومير في الخلايا الجذعية البشرية من خلال الدراسات التي أجريت على خلل التقرن الخلقي وهو اضطراب وراثي في مكون التيلوميراز البشري، إذ يعد تنظيم طول التيلومير ونشاط التيلوميراز عملية معقدة وديناميكية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتنظيم دورة الخلية في الخلايا الجذعية البشرية.
تنظيم شيخوخة الخلايا:
لقد ثبت أن التيلوميراز والتيلوميرات تشارك في التحكم في تكاثر الخلايا وتنظيم شيخوخة الخلايا، وقدرة الانتشار غير المحدودة للخلايا الخبيثة، حيث أن التيلوميرات البشرية هي هياكل نهائية كروموسومية متخصصة تتكون من تكرارات (TTAGGG)، إذ تعمل على حماية الكروموسومات من التدهور والاندماج وإعادة التركيب.
نظرًا لأن نهاية الجزيئات الخطية يتم تكرارها فقط في الاتجاه بواسطة (polymerases) التقليدية للحمض النووي وتتطلب تمهيدي (RNA) لبدء تخليق (DNA)، إذ ينتج عن إزالة (RNA) التمهيدي فقدان الحمض النووي مع كل انقسام خلية، حتى الآن لوحظ تقصير التيلومير في معظم الخلايا الجسدية المنقسمة، مما أدى في النهاية إلى شيخوخة الخلية عند الوصول إلى التيلوميرات القصيرة للغاية.
تم تحديد التيلوميراز على أنه إنزيم بروتين نووي ريبوني يمكنه تصنيع تكرارات تيلوميرية على الكروموسومات، كما تم الكشف عن نشاط التيلوميراز الحدودي في الخلايا المكونة للدم البدائية البشرية وفي الخلايا الليمفاوية المحفزة التي زادت مع التوسع خارج الجسم الحي الناتج عن السيتوكين ومع ذلك، في معظم الخلايا الجسدية الطبيعية الأخرى لم يتم الكشف عن التيلوميراز، وبالتالي يمكن توقع تقصير التيلومير بعد عدد محدود من التضاعف السكاني.
في المقابل تظهر خطوط الخلايا السرطانية التي تم خلودها تلقائيًا وأغلبية الأورام الخبيثة نشاطًا عاليًا للتيلوميراز وطولًا مستقرًا للتيلومير وإمكانية تكاثر غير محدودة، حيث تخضع آليات تنظيم التيلوميراز وطول التيلومير لتحقيق مكثف، وقد اشتملت هذه على استنساخ مكون الحمض النووي الريبي والبروتينات المرتبطة بالتيلوميراز والتجارب المضادة للحساسية التي أظهرت تقصيرًا تدريجيًا لطول التيلومير في غياب التيلوميراز، وتحديد بروتينات ربط التيلومير التي قد تنظم التيلوميراز عن طريق إنشاء إشارة ردود فعل سلبية.
