الترابط الجينومي

شبكات التعبير المشترك للجينات:

يتم تنظيم الجينات والبروتينات في شبكات معيارية وظيفية يكون فيها سياق شبكة الجين أو البروتين له آثار على الوظيفة الخلوية، حيث تم العثور على البروتينات المحورية شديدة الارتباط المسؤولة إلى حد كبير عن الحفاظ على الاتصال بالشبكة على الأرجح لتكون ضرورية لبقاء الخميرة.

يمكن أن يسمح تطبيق هذه التقنيات بتنبؤ أدق بمقياس أهمية الجينات النسبية لعملية معينة داخل مجموعة من الجينات المعبر عنها بالمثل، كما تقوم الجينات ومنتجاتها البروتينية بعمليات خلوية في سياق وحدات وظيفية وترتبط ببعضها البعض من خلال شبكة معقدة من التفاعلات، وقد يثبت فهم خصائص شبكة الجين أو البروتين الفردي داخل هذه الشبكات أنه لا يقل أهمية عن فهم وظيفتها في عزلة، ولهذا السبب ركزت العديد من الدراسات على النمذجة واسعة النطاق للبيانات الجينومية والبروتينية.

خصائص شبكة الجينات:

إن خصائص شبكات التعبير المشترك للجينات الموزونة المكونة من مجموعات بيانات ميكروأري متعددة، إذ تتقارب الشبكات المُنشأة الهيكل الخالي من المقاييس لكن هذا ليس عالميًا عبر جميع مجموعات البيانات، تظهر ارتباطات إيجابية قوية بين اتصال الجينات داخل الشبكة بأكملها وأساسيات الجينات بالإضافة إلى حفظ تسلسل الجينات، ومن الممكن ملاحظة وجود علاقة قوية بين الاتصال والأساسية أو بين الاتصال والحفظ داخل الوحدات النمطية خاصة داخل الوحدات التي تحتوي على أعداد أكبر من الجينات الأساسية.

باستخدام نظرية الشبكة أسفرت هذه الدراسات عن رؤى ثاقبة للأنظمة البيولوجية، على سبيل المثال تعرض كل من شبكات تفاعل البروتين وشبكات التعبير المشترك للجينات نمطية قوية تعكس التقسيم الوظيفي، ولقد لوحظ بشكل متكرر أن كلا نوعي الشبكات هذين لهما طوبولوجيا خالية من المقاييس مع وجود عقد محورية متصلة للغاية.

الشبكات الخالية من المقاييس مقاومة للاضطرابات العشوائية ولكنها حساسة للإزالة المستهدفة للعقد شديدة الارتباط، حيث توفر الجهود الشاملة لتحديد العواقب الوظيفية لعمليات حذف الجينات الفردية في الخميرة الفرصة لدراسة العلاقة بين خصائص شبكة الجينات الفردية ومدى فتك حذف الجينات، على سبيل المثال سمحت دراسات التفاعل الفيزيائي في الخميرة بمقارنة الاتصال بأساسيات الجينات بناءً على حذف الجينات.

كنموذج للشبكات الخالية من المقاييس كان هناك عدد قليل من البروتينات شديدة الارتباط داخل الشبكة، ومن المرجح أن يكون حذف البروتين مع عدد كبير من شركاء الارتباط مميتًا في الخميرة، وبالتالي يرتبط الموضع النسبي للعقد داخل شبكة تفاعل البروتين بقوة بخصائص بيولوجية مميزة للبروتينات الفردية، وبالمثل كشف تحليل شبكات التعبير المشترك للجينات غير الموزونة عن وجود علاقة بين الاتصال والأهمية عبر جميع الجينات.

ارتباط التعبير الجيني:

تم إثبات ارتباط التعبير الجيني عبر مجموعة متنوعة من الاضطرابات التجريبية لتجميع الجينات ذات الوظيفة المماثلة، نظرًا لأن نهج الذنب من خلال الارتباط قد يؤدي إلى مجموعات إيجابية خاطئة فقد تم تحسين الأساليب من خلال مقارنة أخصائيين تقويم العظام عبر الأنواع المتباينة مما يشير إلى أن التعبير المشترك المحفوظ للغاية هو مؤشر قوي على أن جينين سيعملان في مسارات متشابهة.

يشير هذا إلى أن الجينات المرتبطة وظيفيًا تخضع لقيود تعبير مماثلة تم عرض شبكات التعبير المشترك للجينات التي تستند إلى هذه العلاقات في أنواع متعددة على أنها خالية من المقاييس بشكل متكرر، وتظهر بنية عالمية صغيرة مشابهة لشبكات تفاعل البروتين، على الرغم من أنها بشكل عام مرتبطة بقوة أكبر، ومع ذلك لا يزال من غير الواضح إلى أي درجة يمكن لخصائص الشبكة للجينات الفردية داخل شبكة التعبير المشترك أن تتنبأ بأهمية الجينات النسبية لعملية معينة.

لتقييم ذلك تم بناء ثلاث شبكات على أساس مقياس مرجح للتوصيل، للتعبير الجيني المترابط في الخميرة باستخدام ثلاث مجموعات بيانات ميكروأري منفصلة، تم تقييم العلاقات بين الأساسيات والاتصال لكل جين داخل الشبكة بأكملها، علاوة على ذلك فإنه يحدد الوحدات النمطية (مجموعات من الجينات شديدة الارتباط)، ويقرر أنه في بعض الحالات يمكن الاستدلال على الأهمية النسبية للجينات داخل هذه الوحدات من اتصال الشبكة.

لقد أثبت أن الجينات التي تتمتع بتوصيلية عالية (أي جينات المحور) داخل شبكة التعبير المشترك الموزونة من المرجح بشكل كبير أن تكون ضرورية لجدوى الخميرة، علاوة على ذلك تظهر وجود علاقة بين الاتصال وقياس الحفظ المتسلسل، وأخيرًا يظهر أن بعض الوحدات الحيوية يتم حفظها من شبكة إلى أخرى وأنه في كثير من الحالات من الممكن توسيع العلاقة بين الاتصال والأساسية أو بين الاتصال والحفظ ضمن وحدات معينة، وبالتالي فإن تحليل شبكات التعبير المشترك للجينات يوفر نظرة ثاقبة على الأهمية الوظيفية للجينات الفردية داخل وحدات الجينات المعبر عنها بشكل مشترك.

الجينوم وتسلسل الإكسوم:

أثبتت دراسات مبدأ أنه يمكن استخدام تسلسل الجينوم الكامل (WGS) بنجاح لتحديد الطفرات المسببة في الجينات المعروفة سابقًا المرتبطة بالأمراض العصبية مثل (CMT) وبدلاً من ذلك، يمكن أن يقتصر التسلسل على مناطق الترميز في الجينوم البشري (تسلسل الإكسوم)، والذي يمثل 2٪ من الجينوم بأكمله، حيث أدى هذا النهج إلى تحديد جين جديد (DYNC1H1) مرتبط بالشكل السائد، نظرًا لأنه من المتوقع حدوث غالبية الأمراض أحادية الجين التي تسببها الاختلافات الأساسية الفردية في (exons)، فقد يكون تسلسل (exome) الكامل نهجًا أكثر جدوى .

يستخدم تسلسل إكسوم أيضًا في الأبحاث لتحديد الطفرات النادرة أو الجديدة المرتبطة بالأمراض المعقدة وراثيًا مثل التوحد ومرض الزهايمر بالإضافة إلى أمراض مندلية الجينية النادرة، ومن المحتمل أن يكون للاستخدام السريري لهذه التقنية عواقب مهمة على أطباء الأعصاب الممارسين، وقد تصبح الاختبارات الجينية أكثر وضوحًا وأقل تكلفة، بدلاً من الاضطرار إلى الاختيار من قائمة تضم مئات الجينات قد يكون الطبيب قادرًا على طلب اختبار واحد يغطي العديد من أنواع الأمراض الفرعية وجميع الجينات ذات الصلة.

مع ذلك قد يكون تفسير النتائج صعبًا للغاية، إذ سيتم تحديد المزيد من المتغيرات ذات الأهمية غير المعروفة، وبالتالي سيكون من الصعب فصل الطفرة المسببة للمرض عن ضوضاء الخلفية الجينية المتغيرات الطبيعية وتعدد الأشكال، كما تمت الإشارة إلى هذا باسم “جينوم الألف دولار مع تحليل المليون دولار”، وستتطلب مشكلة التفسير هذه قدرًا كبيرًا من العمل والاهتمام في التحليل الجزيئي.

معظم الجينات والأمراض المكتشفة حديثًا  هي اضطرابات جينية مفردة تُظهر أنماطًا وراثية كلاسيكية لمندلية من صبغي جسدي سائد أو متنحي أو مرتبط بـ X، وعادة ما تكون نادرة ولكن لها نفوذ كبير في حين تم التعرف على هذه الجينات المسببة بنجاح يسعى الباحثون الآن إلى التعرف على المتغيرات الجينية التي قد تعرض مخاطر المرض ربما بالاقتران مع المتغيرات الجينية الأخرى أو التأثيرات البيئية.