سيستين نفسه هو أحد مضادات الأكسدة القوية ولديه القدرة على حبس أنواع الأكسجين التفاعلية، وهو مضاد فعال للشيخوخة، ونظرًا لحقيقة أن السيستين يميل إلى الامتصاص في الخلايا، حيث لا يمكنه إظهار خصائصه المضادة للأكسدة غالبًا ما يستخدم N-acetyl cysteine (NAC) بدلاً من ذلك لهذا الغرض.
ما هو السيستين
على الرغم من أن السيستين هو أحد الأحماض الأمينية التي تشكل الأساس للعديد من البروتينات في الخلايا، فمن المعروف أن تراكمه في الخلايا العصبية يكون سامة للإثارة، وقد ارتبطت المستويات المتزايدة من السيستين بأمراض التنكس العصبي.
وظائف السيستين
السيستين في البشرة والشعر
يحتوي السيستين على خاصية تبييض البشرة، وأثناء عملية التخليق الحيوي للميلانين يسرع السيستين المسار الموجه إلى تكوين الفيوميلانين، والذي ينتج ألوانًا صفراء أو ضاربة إلى الحمرة ويمنع تكوين الإيوميلانين الذي ينتج ألوانًا داكنة، ومع ذلك بسبب ثباته المنخفض ورائحته المميزة، فإنه من الصعب دمج السيستين نفسه في منتجات العناية بالبشرة.
التطبيق الذي يستخدم فيه السيستين بتركيز عالٍ نسبيًا، هو في مستحضر التلويح، وفي الواقع رائحته المميزة ليست سيئة للغاية مقارنة بعامل الاختزال النموذجي حمض ثيوجليكوليك، ويتم استخدام كل من السيستين و (NAC) كعوامل اختزال لعلاج الموجة الدائمة في اليابان وبعض الدول الآسيوية الأخرى، حيث يتوفر مصدر واحد للسيستين شعر الإنسان بكثرة، ويدعي مصففوا الشعر أن حمض الثيوجليكوليك يشكل “نتوءات” حادة، بينما يميل السيستين و (NAC) إلى تكوين موجات أكثر نعومة مع فارق بسيط.
السيستين والإنزيمات
تم التعرف أيضًا على أنواع مرتبطة بالسيستين والتيروزين في الموقع النشط لإنزيم السيستين ديوكسجيناز في الثدييات، ومع ذلك، في هذه الحالة لا يوجد نحاس، ولكن يوجد حديد غير هيمي، وفي هذا الإنزيم لا يتم تنسيق الحديد مع التيروزين، وعلى النقيض من الإنزيمات المحتوية على النحاس، والتي يكون فيها النحاس مطلوبًا للنشاط.
فقد ثبت أن الإنزيم غير المترابط له نشاط أولي منخفض وأن نشاط الإنزيم يزداد بعد تكوين الارتباط المتشابك، لقد تم اقتراح أن تكوين الارتباط المتقاطع للسيستين -التيروزين، حيث يضع التيروزين (OH) بشكل صحيح لربط ركيزة السيستين للحفز، وقد يؤدي الارتباط المتقاطع أيضًا إلى زيادة النشاط عن طريق التحكم في التفاعلات الضارة التي تنطوي على ثيولات السيستين غير المترابط.
تعقب موقع البروتينات
يعد وضع العلامات على السيستين أكثر الطرق شيوعًا لوصف البروتينات لتجارب (SMF)، ويرجع ذلك في جزء كبير منه إلى التردد المنخفض بشكل طبيعي لبقايا السيستين في البروتينات، وتتوفر أصباغ تفاعل السيستين (التي تحتوي على مجموعات مالييميد أو أيودواسيتاميد ) تجارياً.
وتنتج بشكل عام كفاءات تفاعلية عالية ونشاطات تفاعلية منخفضة خارج الهدف، تمثل السيستينات المتعددة في بنية البروتين الأصلية حاجزًا واضحًا في تحقيق خصوصية الموقع، مما يزيد من الحاجة إلى خطوات إضافية لإزالة على سبيل المثال، عن طريق الطفرات الموجهة للموقع أو منع المواقع المتنافسة بشكل معقّم.
وتُستخدم هذه الطرق أيضًا إذا لم يكن الموضع الأصلي لبقايا السيستين هو الأمثل للتجريب، ومع ذلك، حتى الحد الأدنى من التغييرات في تسلسل الأحماض الأمينية من النوع البري يمكن أن يسبب اضطرابات هيكلية، وبالتالي يجب تطبيق الطفرات بشكل مقتصد، ويجب التحقق من أن أي اضطرابات هيكلية أو وظيفية لطفرات السيستين الناتجة لا تكاد تذكر.
تطوير مثبطات البروتين
السيستين هو أكثر 20 بقايا من الأحماض الأمينية الكنسية، ولهذا السبب، وبسبب وفرته المنخفضة، لا سيما في مواقع ارتباط الجزيئات الصغيرة في البروتينات، غالبًا ما يتم استهداف السيستين من أجل تطوير مثبطات البروتين التساهمية الانتقائية، وتحتوي بعض البروتينات على بقايا سيستين محفزة، مثل بروتياز السيستين.
وترتفع الألفة النووية للحمض الأميني نتيجة نزع البروتون السلس إلىأنيون الثيولات، وفي الواقع، هناك العديد من الأدوية المعتمدة التي تستخدم السيستين المحبة للنواة في الموقع النشط للبروتين (الحفاز وغير التحفيزي على حد سواء)، والتصميم العقلاني لمثل هذه المثبطات هو مجال تمت مراجعته على نطاق واسع.
بالإضافة إلى فرص تطوير مثبطات انتقائية، تمتلك المُعدِّلات التساهمية التفاعلية للسيستين مدة أطول للديناميكا الدوائية (PD) من المُثبتات القابلة للانعكاس، هذا مهم عند التفكير في البروتينات المستهدفة ذات معدلات إعادة التركيب الطويلة، وفي هذا السيناريو، لا يحتاج المثبط التساهمي سريع المفعول إلى امتلاك مستويات دوائية مجانية ثابتة لتحقيق تثبيط فعال، وبهذه الطريقة، يمكن خفض مستويات الأدوية النظامية لتعزيز هوامش الأمان “وهو التأثير الذي تم اقتراحه لمثبط BTK ibrutinib”، على سبيل المثال.
وفي نهاية القول فإنه يمكننا القول بأن التردد المنخفض للسيستين يتيح تطوير مثبطات انتقائية، إلا أنه يحد بالطبع من فرص إنشاء مُعدِّلات بروتين تساهمية عندما لا تكون البقايا متاحة لكيمياء إضافة نموذجية، والتحدي الآخر المرتبط بمثبطات استهداف السيستين التي لا رجعة فيها، خاصة تلك التي تشغل المخلفات غير المحفزة في أهداف السرطان، هو الظهور السريع لطفرات السيستين إلى السيرين، التي تحتفظ بالوظيفة الأنزيمية مع تقليل فاعلية الدواء ولذلك، هناك حاجة قوية لتوسيع الفضاء المستهدف من الأحماض الأمينية إلى ما بعد السيستين.
