اعتلال ريباسي:
اكتسبت النواة اهتمامًا بارزًا في الأبحاث الجزيئية على مدار العقدين الماضيين، إذ نظرًا لدورها الناشئ في العمليات الخلوية المختلفة من بينها، ويبدو أن إنتاج الريبوسومات هو الأهم لأنه يتحكم في ترجمة جميع البروتينات في الخلية وبالتالي يتحكم في نمو الخلية وتكاثرها.
النوية هي عضية تحت النواة عضية بدون غشاء، تشكلت في المرحلة الأولى من G1 من دورة الخلية حول الأذرع القصيرة للكروموسومات (acrocentric) (الكروموسوم 13، 14، 15، 21، 22) في مناطق التنظيم النووي (NORs)، وتحتوي هذه NORs على جينات DNA الريبوزومية (rDNA)، ومرتبة في تكرارات ترادفية ونسخها بواسطة (RNA Polymerase I (Pol I)).
يتم تعديل النسخة المفردة متعددة الكريات الناتجة والمعروفة باسم (47S pre-rRNA) في النواة، ويتم بدء نضج النسخة الأولية بشكل مشترك وتنطوي خطوات المعالجة الرئيسية على الانشقاقات الداخلية والخارجية للنووية والزيوت الكاذبة، مما يؤدي إلى ظهور ثلاثة أنواع من الحمض النووي الريبي (rRNA): 18S و5.8S و28S الرنا الريباسي.
في حين أن (18S rRNA) مدمج في الوحدة الفرعية الريبوزومية الصغيرة (SSU)، فإن 5.8S و(28S rRNAs)، جنبًا إلى جنب مع (5S rRNA)، وهي أعضاء في الوحدة الفرعية الريبوسومية الكبيرة (LSU)، ويعتبر ترميز الجين (5S rRNA) استثناءً عند مقارنته بجينات الرنا الريباسي الأخرى؛ لأنه يقع على الكروموسوم 1 ويتم نسخه بواسطة (RNA Polymerase III (Pol III)) في النواة.
تتكون مكونات البروتين في الريبوسوم من 80 بروتينًا ريبوسوميًا (RPs)، والتي يتم نسخها في النواة بواسطة (RNA Polymerase II (Pol II)) وترجمتها في السيتوبلازم ومع ذلك، يجب استيراد كل من الرنا الريباسي (5S وRPs) إلى النواة من أجل دمجها في الريبوسوم، أثناء النضج المتأخر للريبوسوم يتم أولاً نقل الوحدات الفرعية المكونة إلى النواة متبوعة بالنقل إلى السيتوبلازم، حيث يمكن للريبوسومات أن تتجمع بالكامل وتتولى وظيفة ترجمة البروتين.
التخليق الحيوي للريبوسوم:
يمكن قبول أن التخليق الحيوي للريبوسوم يستهلك معظم طاقة الخلية، لا سيما عند مقارنته بالعمليات البيولوجية الأخرى؛ لأنه يتطلب تخليق أكثر أنواع البروتينات والحمض النووي الريبي وفرة في الخلية، حيث لا يشمل هذا فقط العمل المتضافر لجميع بوليميرات الرنا الثلاثة وجهاز ترجمة الخلية، ولكن أيضًا نشاط أكثر من 200 عامل غير ريبوزومي داخل النواة، لذلك ليس من المستغرب أن تؤثر شبكات الإشارات الخلوية التي تستشعر حالة المغذيات وعوامل النمو ومستويات الإجهاد خارج الخلايا وداخلها على معدل التكوُّن الحيوي للريبوسوم، وذلك بشكل أساسي عن طريق تغيير نشاط (Pol I).
كما يعزز تعطيل التكوُّن الحيوي للريبوسوم مسارات الإشارات التي تؤدي إلى توقف دورة الخلية والشيخوخة الخلوية أو موت الخلايا المبرمج، حيث تأتي الملاحظة الأولى التي تشير إلى أن التكوّن الحيوي للريبوسوم يوقف تقدم دورة الخلية من دراسة أجراها فولاريفيك وزملاؤه، حيث وصفوا أن الضربة القاضية المشروطة لبروتين الريبوسوم (RPS6 (eS6)) تسبب توقف دورة الخلية في خلايا كبد الفأر، منذ ذلك الحين أظهر عدد من الدراسات أن تعطيل أي خطوة تقريبًا في التكوين الحيوي للريبوسوم يمكن أن يؤدي إلى توقف دورة الخلية بشكل أساسي من خلال تنشيط بروتين (p53) الكابت للورم، وهذه العملية الخاصة كانت تسمى مؤخرًا بنقطة فحص تكوين الريبوسوم الحيوي (IRBC).
عادة ما يكون التكوّن الحيوي للريبوسوم المختل مرئيًا بشكل أفضل على أنه تغييرات هيكلية للنواة، والتي يمكن رؤيتها أيضًا في أمراض بشرية مختلفة، والأهم من ذلك أن زيادة حجم النوى عادة ما يعكس تكوينًا حيويًا شديدًا للريبوسوم، وقد تم التعرف عليه من قبل الأطباء لفترة طويلة باعتباره السمة المميزة للعديد من أنواع الأورام، ومن المثير للاهتمام أنه على الرغم من الاعتقاد بأن التكوين الحيوي المفرط للريبوسوم يؤدي إلى الانتشار السريع للخلايا السرطانية، فإن بعض الخلايا السرطانية الأسرع انقسامًا لا تظهر هذا النمط الظاهري، علاوة على ذلك فإن المرضى الذين يعانون من مجموعة أخرى من الأمراض التي تصيب الإنسان تسمى اعتلال الريبوسومات معرضون للإصابة بأنواع مختلفة من الأورام.
تتميز اعتلالات الريبوسومات بطفرات في عوامل التكوُّن الحيوي للريبوسوم أو عوامل التكوُّن الحيوي للريبوسوم، مما يُظهر انخفاض معدل التخليق الحيوي للريبوسوم بسبب أوجه القصور في هذه المكونات المطلوبة في مسار التكوُّن الحيوي للريبوسوم، وتنشأ أعراض هذه الاضطرابات من توقف النمو النوعي للأنسجة أو الترجمة غير الكفؤة.
هناك مجموعة واسعة من الأنماط الظاهرية التي يعرضها مرضى اعتلال الريبوسومات والأنسجة المصابة تظهر في كثير من الأحيان انتفاخًا في p53 نتيجة لـ(IRBC) تم ربط التكوين الحيوي للريبوسوم المتغير أيضًا بالشيخوخة، وهو أيضًا ذو صلة بالاضطرابات التنكسية العصبية مثل: ألزهايمر وباركنسون وهنتنغتون وغيرها من الأمراض المتقدمة المرتبطة بالعمر، ومع ذلك، فإن المساهمة الدقيقة لـ(IRBC) في هذه الاضطرابات المعقدة والشيخوخة تظل سؤالًا مثيرًا للفضول مفتوحًا لمزيد من البحث.
نشأة الريبوسوم:
يبدأ التكوين الحيوي للريبوسوم بتخليق الرنا الريباسي في النواة، كخطوة أولى يتم تكوين مجمع ما قبل البدء (PIC) حول منطقة مروج (rDNA) ،تتكون الموافقة المسبقة عن علم نفسها من عامل الربط المنبع (UBF)، وعامل الانتقائية (SL1 المعروف أيضًا باسم (TIF1-B) وعامل بدء النسخ 1A (TIF1-A أو hRRN3) ويميز (Pol I UBF) مناطق المروج بالربط كجهاز (homodimer) إلى المروج الأساسي المحيط بموقع بدء النسخ، وإلى العنصر الأساسي المنبع (UCE) وبالتالي إنشاء بنية حلقة (DNA) بعد ذلك، يتم تجنيد (SL1) للمروج: الارتباط بكل من (UBF و rDNA).
يعتبر تفاعل (TIF1-A) مع (Pol I) ضروريًا لتوظيفه في المروج وتشكيل الموافقة المسبقة عن علم الكاملة، ويتم أيضًا تحفيز فتح المروج والهروب بواسطة (UBF) ويرافقه إطلاق (TIF1-A) من مجمع (Pol I)، ومن المثير للدهشة أن (UBF) ثبت أنه يربط الطول الكامل لوحدات نسخ(rDNA)، وقد اقترح أنه يشارك في التحكم في عملية الاستطالة أيضًا، ويحدث إنهاء النسخ عندما يواجه (Pol I) عناصر إنهاء النسخ 1 (TTF-1) تتم إزالة (Pol I) المتوقف لاحقًا بواسطة (polymerase I) وعامل تحرير النسخة (PTRF).
يتم تنظيم معدل إنتاج الريبوسوم بشكل أساسي على مستوى تخليق الرنا الريباسي، ويتم تنفيذ ذلك من خلال عدد من العوامل ومسارات الإشارات التي تعتمد على الاحتياجات الخلوية المختلفة مثل توافر العناصر الغذائية، ووجود إشارات الانقسام أو الإجهاد، حيث تنشط المنبهات (Mitogenic) العديد من المسارات المسرطنة التي تنظم نسخ الحمض النووي الريبي، على سبيل المثال فسفوريلات مسار (MAPK / ERK UBF) لتحفيز نسخ الرنا الريباسي بوساطة (Pol I) و(Pol III) على التوالي.
علاوة على ذلك تعمل إشارات (MAPK / ERK) على تنشيط التعبير عن (c-Myc)، والذي يمكن أن يعزز التولد الحيوي للريبوسوم على مستويات متعددة، كما إنه يحفز تكوين (PIC) عن طريق تجنيد (SL1) لمحفز (rDNA) مما يزيد من نشاط (Pol II) لدفع نسخ جينات (RP) مع تنظيم نسخ (Pol III) في نفس الوقت عن طريق تنشيط (TFIIIB)، علاوة على ذلك تعمل عوامل النمو أيضًا على تنشيط هدف الثدييات لشبكة إشارات الرابامايسين (mTOR) التي تساهم في تنشيط عوامل النسخ.
