مفهوم التثبيط التلامسي:
تم وصف منع التكاثر بالتلامس أي أن ظاهرة توقف الخلايا عن التكاثر عند تكوين التلامس قد تم وصفها منذ عدة عقود، لكن الآليات الأساسية بدأت تظهر الآن فقط، والأهم من ذلك أن فقدان التلامس هو السمة المميزة للسرطان، حيث جاءت الدلائل الأولى على أن بروتينات الغشاء المتكاملة في (TJs) يمكن أن تؤثر على الانتشار من الملاحظات التي تم إجراؤها باستخدام فئران خروج المغلوب.
يرتبط غياب الإكلودين (JAM-A) أو (claudin-15) بتكاثر الخلايا المحسن في الخلايا المعوية، حيث يحفز تقليل تنظيم (JAM-A) كيناز (Akt) والذي يعزز الفسفرة والانتقال النووي وزيادة نشاط النسخ من (β-catenin) وبالتالي تعزيز الانتشار، وهناك أدلة متراكمة على أن أنواع (claudins) المختلفة تنظم أيضًا الانتشار لكن الآليات الأساسية غير معروفة.
أظهرت الفئران التي خرجت نتيجة خروج المغلوب من (Claudin-15) تكاثرًا محسنًا للخلايا المشفرة المعوية، مما أدى إلى تطوير الميجينتستين، ووجد عدد كبير من الدراسات أيضًا خللًا في تنظيم تعبير كلودين في أنواع مختلفة من السرطان، يرتبط تعبير (claudin) المتغير في كثير من الحالات بغزو السرطان قدم إسكات أو الإفراط في التعبير عن (claudins) محددة أدلة تجريبية إضافية لدور (claudins) في الهجرة والانتشار.
تم افتراض أن هذا الدور يرجع جزئيًا على الأقل إلى آثارها العامة على البيئة المكروية الظهارية والتوازن الداخلي، حيث يؤثر أوكلودين أيضًا على تكاثر الخلايا ومن المثير للاهتمام أنه في خلايا (MDCK) تم إثبات أن الإكلودين يتم توطينه في الجسيمات المركزية أثناء الطور البيني وتنظيم الدخول الانقسامي وفصل الجسيم المركزي بطريقة تعتمد على الفسفرة، كما تم العثور أيضًا على أوكلودين ومتغيرات لصقها للتأثير على موت الخلايا المبرمج وبثق الخلايا المبرمج.
تتحقق نماذج زراعة الأنسجة من أن الخلايا في أحادي الطبقة الظهارية السليمة لا تتكاثر، حيث قللت الثقافات شبه المتقاربة من التعبير عن العديد من بروتينات (TJ) عبر الغشاء وتوجد بعض بروتينات اللويحات في النواة، والأهم من ذلك عند إنشاء الوصلات لا تُظهر بروتينات (TJ) تعبيرًا متزايدًا فحسب، بل إنها تعزل أيضًا العديد من منظمات الإشارات وعوامل النسخ في المحيط، وبالتالي قمع نسخ الجينات وتكاثرها.
بروتين التكاثر:
من المعروف أن عددًا متزايدًا من البروتينات يتنقل بين الوصلات والنواة، إذ تم استدعاء هذه البروتينات بشكل جماعي مكونات معقد التقاطع النووي والالتصاق (NACos)، حيث يمكنهم الارتباط إما بـ (AJs) على سبيل المثال (β-catenin) أو (TJs) أو في بعض الحالات كليهما، وكان أول بروتين (NACos) المرتبط بـ(TJ) هو (symplekin).
ينظم هذا البروتين التكاثر والتمايز على الأرجح من خلال تأثيره على مادة عديد الأدينيل (mRNA) يمكنه ربط ZO-1، وقد تم اقتراحه أيضًا لتنظيم وظائف التوصيل، وتشير هذه النتيجة إلى أن بروتينات (NACos) قد لا يكون لها توطين مزدوج فحسب بل أيضًا وظائف مزدوجة.
ثبت لاحقًا أن العديد من البروتينات التي تم وصفها في البداية على أنها بروتينات لويحات (TJ) عصاري خلوي تنتقل أيضًا بين الوصلات والنواة أبرزها في تكاثر الخلايا الظهارية (ZO-1) يتم توطينها في النواة، ومن المحتمل أن تؤثر بروتينات ZO على التعبير الجيني بشكل غير مباشر من خلال تنظيم عوامل النسخ بما في ذلك بروتين ربط الحمض النووي (AP1 وZO-1) (ZONAB / DbpA) تكون مستويات عامل النسخ (Y-box ZONAB) في النواة عالية في الخلايا المتكاثرة عندما يكون تعبير (ZO-1) منخفضًا.
في المقابل في الخلايا المتكدسة (ZO-1) يتم عزل (ZO-1) عند التقاطعات، حيث يتحكم (ZONAB) في الانتشار من خلال آليات متعددة كعامل نسخ وكسقالة تربط المنظمين الآخرين ويعزز شكله النشط النووي تقدم دورة الخلية عن طريق تنظيم (Cyclin D1)، إذ يتضمن هذا التأثير التفاعل بين (ZONAB وsymplekin).
إشارات فرس النهر:
تنظم (Cadherins) إشارات فرس النهر، حيث يشارك (Hippo) في تثبيط الاتصال من خلال دمج المسارات التي تستشعر كثافة الخلايا والاتصال الخلوي وتنظيم الأنسجة ويؤثر مسار فرس النهر على تكوين الأورام ويحدد حجم العضو عن طريق تعديل تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج.
عند تنشيطه يبدأ (Hippo) سلسلة تتسبب في الفسفرة بالتتابع للكينازات (MST1 / 2 وLATS1 / 2) والتي تعمل على فسفرة منظمات النسخ (YAP / TAZ) ويتم الاحتفاظ بـ (YAP / TAZ) المفسفر في السيتوبلازم، مما يمنع وظائفه النووية وعندما يتم تثبيط (Hippo) ينتقل (YAP / TAZ) إلى النواة حيث يتفاعل مع العديد من عوامل النسخ خاصة أعضاء عائلة مجال (TEA) (TEAD) لدفع النسخ الجيني.
