إصلاح الحمض النووي وموت الخلايا

ما هو الحمض النووي – DNA؟

الحمض النووي هو مخطط الحياة، عندما يتضرر هذا المخطط بشكل لا رجعة فيه تتوقف الحياة، لذلك فإن البقاء على قيد الحياة يتطلب جهدًا مستمرًا لحماية هذا المخطط، وبحكم طبيعته الكيميائية فان الحمض النووي ليس خاملًا ولكنه شديد التفاعل مع العناصر السائدة في البيئة الكلية والبيئية الدقيقة، مثل الجذور الحرة للأكسجين أو ضوء الأشعة فوق البنفسجية، ومن ثم تم تزويد الكائنات الحية بصندوق أدوات متطور لرصد وإصلاح الأضرار التي لحقت بحمضها النووي.

في الأجزاء المحفوظة تطوريًا من صندوق الأدوات هذا، حيث وجد أن البروتينات والإنزيمات ومنتجات الجينات التي تكشف عن آفات الحمض النووي وتجمع آليات الإصلاح المناسبة وتنسيق الجهود المتضافرة من كل عملية بيولوجية تقريبًا لتحقيق هدف البقاء أي للحفاظ على الحياة.

تشكل هذه البروتينات والإنزيمات والمنتجات الجينية مجتمعة شبكة بيولوجية تُعرف باسم استجابة تلف الحمض النووي (DDR)، ونظرًا لتلف الحمض النووي باستمرار يتم نشر (DDR) باستمرار، كما أن عيوب نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج ضارة؛ لأنها إما تسبب الموت التام أو تراكم الطفرات لتسبب الأمراض وعلى الأخص السرطان.

ما هو إصلاح DNA وموت الخلايا؟

تعتبر سلامة الجينوم أمرًا أساسيًا لتكاثر الحياة، ويتضح ذلك من خلال تعقيد آليات تكرار وإصلاح الحمض النووي، إلى جانب المستويات القاعدية لآفات الحمض النووي الناتجة عن التمثيل الغذائي الطبيعي للخلايا، إذ يحدث الضرر بشكل أكبر بسبب الإجهاد السام الجيني.

يؤدي الفشل في إصلاح الحمض النووي التالف إلى حدوث طفرات وتشوهات في الكروموسومات، وهناك استراتيجية بيولوجية مهمة للحماية من الخلايا التالفة والمتحورة هي تفعيل موت الخلايا المبرمج؛ استجابة لتلف الحمض النووي، علاوة على ذلك فإن العوامل السامة للجينات مثل الإشعاع المؤين (IR) وأدوية العلاج الكيميائي هي الدعامة الأساسية لعلاج السرطان؛ لأنها يمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج لذلك، ولا تؤدي العيوب في موت الخلايا الناجم عن تلف الحمض النووي إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان فحسب، بل تقلل أيضًا من فعالية علاج السرطان، وبالتالي فإن فهم كيفية تسبب تلف الحمض النووي في موت الخلايا له إمكانات انتقالية مهمة في الأمراض البشرية مثل السرطان.

إن استجابة موت الخلايا لتلف الحمض النووي ليست سوى واحدة من عدة نتائج بيولوجية، يمكن أن تنتج عن التعرض الخلوي للإجهاد السام الجيني، حيث يتم تنظيم هذه الاستجابات البيولوجية مؤقتًا، بحيث يتم تنشيط إصلاح الحمض النووي وتوقف دورة الخلية مباشرة بعد تلف الحمض النووي، كما يحمي التنفيذ الناجح لهذه المسارات المبكرة الفورية الخلية التالفة مما يسمح باستعادة واستئناف تكاثر الخلايا.

بشكل عام موت الخلية هو استجابة متأخرة لتلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى القضاء على الخلية التالفة، إن الاستجابات الواقية للخلايا والمدمرة للخلايا لتلف الحمض النووي هي في نهاية المطاف لشبكة نقل إشارة مشتركة تمت دراستها بشكل مكثف في السنوات الأخيرة، في حين تم تحديد معظم مكونات البروتين في شبكة الإشارات هذه، فإن المعرفة الحالية لا تفسر متى، ولماذا ستختار الخلية التالفة الموت، أي بعبارة أخرى لم توضح بعد القواعد التي تحكم استجابة موت الخلية لتلف الحمض النووي.

تنظيم استجابة الموت لتلف الحمض النووي:

هناك نموذجين مفاهيمي لكيفية تنسيق إصلاح الحمض النووي وتوقف دورة الخلية واستجابات الموت لتلف الحمض النووي، حيث يقترح النموذج الأول الذي أطلق عليه اسم “المراقبة المتكاملة”، أن تعمل شبكة إشارات تلف الحمض النووي كمحور تنظيمي والذي يراقب باستمرار سلامة الحمض النووي للتحكم في الاختيار بين إيقاف دورة الخلية وموت الخلية، وهذا المفهوم يكمن وراء عبارة “الخلايا تموت عندما يكون الضرر غير قابل للإصلاح”، والذي يوجد غالبًا في الأوراق البحثية حول الاستجابات الخلوية لتلف الحمض النووي.

على الرغم من أن هذا المفهوم الحدسي للمراقبة التكاملية مقبول على نطاق واسع، إلا أنه لا يوجد حاليًا دليل مباشر على وجود آفة لا يمكن إصلاحها في الحمض النووي، ولا توجد أي آلية كيميائية حيوية لكيفية تمييز شبكة إشارات تلف الحمض النووي بين آفات الحمض النووي “القابلة للإصلاح” مقابل “غير القابلة للإصلاح”، ومع ذلك ظلت المراقبة التكاملية تفسيرًا معقولًا ونادرًا ما يواجه تحديًا لوقت وكيفية اختيار الخلية التالفة للانتحار.

لقد اقتُرح مفهومًا بديلاً أطلق عليه اسم “المسارات المستقلة”، والذي ينحرف عن الفكرة البديهية فيما يتعلق باستجابة الموت لتلف الحمض النووي، حيث لا يستدعي هذا النموذج آلية كيميائية حيوية لاكتشاف آفات الحمض النووي “غير القابلة للإصلاح”، بدلاً من ذلك يُقترح أن تم تصميم مسارات إشارات الموت بآليات تأخير جوهرية.

في نموذج المسارات الذاتية تعمل شبكة إشارات تلف الحمض النووي على تنشيط إصلاح الحمض النووي وموت الخلايا في آنٍ واح،د وبشكل تلقائي وهو ما يتوافق مع الدليل الحالي، إذ يمكن أن يرجع التأخر في ظهور موت الخلية إلى الحاجة إلى تعبير جيني جديد؛ نظرًا لأن تراكم نسخ RNA ومنتجات البروتين يستغرق وقتًا بشكل طبيعي فإن استجابة الموت تتأخر، كذلك حلقات التغذية الراجعة المضمنة في مسارات الاستجابة للوفاة بحيث تحدث الوفاة فقط عندما يتم تجاوز ردود الفعل السلبية، واشتراط وجود حلقات تغذية موجبة لرفع إشارات الموت فوق عتبة يمكنها التغلب على إشارات البقاء الحالية.

في هذا النموذج يكون التنشيط المستمر والمتكرر لمسارات إشارات الموت الناتج عن الوجود المستمر لآفات الحمض النووي، ضروريًا إما لتحفيز التغذية الموجبة للأمام أو لتثبيط حلقات التغذية الراجعة السلبية، وبالتالي فإن الموت هو استجابة متأخرة مرتبطة مع استمرار تلف الحمض النووي.

آلات الموت التي تتلف الحمض النووي:

موت الخلايا المبرمج هو واصف شكلي لشكل من أشكال موت الخلايا الذي يتضمن التكثيف النووي وتفتت الحمض النووي، إذ يتم تنفيذ موت الخلايا المبرمج بشكل أساسي من خلال تنشيط الكاسبيسات، ويتم استخدام هذا الشكل الفسيولوجي لموت الخلية أثناء التطور لنحت الجسم، وخير مثال على ذلك هو تكوين الأرقام، كما يمكن أن ينشط الإجهاد السام الجيني موت الخلايا المبرمج من خلال مسارات تعتمد على كاسباس أو مسارات مستقلة.

تم اكتشاف آلة موت الخلايا المبرمج المعتمدة على الكاسباس من دراسات موت الخلية المبرمج نموًا في الديدان الخيطية، حيث تعمل شبكة إشارات تلف الحمض النووي المحفوظة تطوريًا على تنشيط إصلاح الحمض النووي ونقاط فحص دورة الخلية، لكنها لا تنشط موت الخلايا المبرمج المعتمد على كاسباس في الخلايا الجسدية.

في هذا الكائن الحي تنشط السموم الجينية موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسباس فقط في الخلايا الجرثومية لذلك، فإن مسارات الاستجابة لتلف الحمض النووي (C. elegans) تقدم دليلًا قويًا على القول بأن تلف الحمض النووي لا يؤدي دائمًا إلى موت الخلية المبرمج.

الحمض النووي وعلم الاورام:

بدأت ممارسة علم الأورام باستخدام العوامل الضارة للحمض النووي (DDA) لعلاج السرطان بشكل تجريبي في أوائل القرن العشرين بعد وقت قصير من اكتشاف الفيزيائيين للأشعة السينية، حيث حتى الآن ظلت الأدوية التي تضر بالحمض النووي والإشعاع هي الطريقة الأساسية لعلاج السرطان.

الملاحظة السريرية القائلة بأن (DDA) يمكن أن تقتل الخلايا السرطانية تدعم فكرة أن تلف الحمض النووي ضار، ومع ذلك فقد توصلنا الآن إلى تقدير السبب الذي يجعل أطباء الأورام يستطيعون تحديد جرعة تجريبية من (DDA) والتي تقتل الخلايا السرطانية دون تدمير الجسم؛ وذلك لأن الخلايا السرطانية تميل إلى أن تعاني من عيوب الإصلاح، وبالتالي تزداد احتمالية أن يتم قتلها بواسطة (DDA)، بعد قرن من التقدم والنجاحات في علاج عدد كبير من سرطانات الأطفال، فشل (DDA) في علاج غالبية سرطانات البالغين لأن سميتها مؤقتة.

بعد التدمير الأولي للخلايا السرطانية بواسطة (DDA)، يمكن لبعض الخلايا الخبيثة التي تنجو من الإهانة أن تستأنف التكاثر وتنقل المعرفة حول (DDA) الباقية إلى أسلافها، وبالتالي تحييد التأثير السام للإشعاع والعلاج الكيميائي على السرطانات المتكررة، والاستنتاجات التي تفيد بأن عيوب (DDR) تؤدي إلى تطور السرطان وأن الخلايا المعيبة في (DDR) شديدة الحساسية تجاه (DDA) لا يمكن دحضها.

ومع ذلك فإن الفشل المستمر لـ (DDA) في علاج سرطان البالغين يشير إلى أننا ربما لم نفهم تمامًا قدرة (DDR) على استدامة الحياة، حيث في المختبرات لاحظ علماء الأحياء أن الخلايا تتكيف مع الضرر من خلال استئناف التكاثر، على الرغم من وجود آفة لا رجعة فيها في حمضها النووي، وبالنظر إلى أن البقاء على قيد الحياة ربما يكون أقوى ضغط انتقائي، فمن المنطقي أن يكون برنامج نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج قد طور استراتيجيات؛ للحفاظ على الحياة حتى عندما يستمر تلف الحمض النووي، إن حقيقة أننا لم ننجح كثيرًا في منع أو عكس مقاومة السرطانات المتكررة لإدارة نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج تكشف الفجوات في معرفتنا بقدرة نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج على الحفاظ على الحياة.