تعطيل كروموسوم X:
يحدث تعطيل كروموسوم X بشكل عشوائي لأحد الكروموسومات X في الخلايا الأنثوية أثناء التطور، يحدث التعطيل عندما ينتشر الحمض النووي الريبي المنسوخ من جين (Xist) على كروموسوم X، والذي يتم التعبير عنه منه ليغطي كروموسوم X بأكمله.
تثبيط كروموسوم X هو إسكات نسخي لكروموسوم X واحد في خلايا الثدييات الأنثوية الذي يساوي جرعة المنتجات الجينية من كروموسوم X بين XX إناث والذكور XY، كما يحدث تعطيل الكروموسوم X في الجنين في وقت مبكر من التطور، والكروموسومات X لها احتمالية متساوية في أن يتم إسكاتها، إذ يكون الإسكات بمجرد إنشائه مستقرًا، ويظل نفس الكروموسوم X معطلاً في جميع الأجيال الخلوية اللاحقة.
نتيجة لذلك كل أنثى عبارة عن فسيفساء من الخلايا يتم فيها إسكات X الموروثة من الأم أو من الأب، يعتبر الزوج المضاد للمعنى من (RNAs) غير المشفر، المشفر بواسطة ( Xist وTsix) مهمًا في تنظيم التعطيل العشوائي لكروموسومات الماوس X، وقبل تلقي الإشارة التي تبدأ تعطيل كروموسوم X عشوائيًا، كما يتم نسخ ( Xist وTsix) من جميع كروموسومات X النشطة في كل خلية ذكورية وأنثوية.
بمجرد بدء التعطيل يتم تنظيم (Xist وTsix) بشكل تفاضلي على X الذي سيصبح كروموسوم X النشط (XA) والكروموسوم X غير النشط (XI)، على الكروموسوم X الذي سيصبح الحادي عشر انتشرت نسخ (Xist) في رابطة الدول المستقلة من موقع التوليف لتغليف كروموسوم X بأكمله وتأسيس إسكات النسخ، وبالتزامن مع طلاء (Xist RNA)، يتم إسكات (Tsix) على XI، ويستمر التعبير عن (Xist وTsix) في (XA) لفترة وجيزة بعد اكتمال إسكات (XI) وينطفئ في النهاية.
يواصل (Xist RNA) تغطية (XI) في جميع أقسام الخلية اللاحقة، حيث يساهم في الحفاظ على الإسكات، وتظهر هذه الأنماط من تعبير (Xist وTsix) أيضًا في الخلايا الجذعية الجنينية الأنثوية للفأر (ES)، والتي تحتوي على اثنين من (XAs) والتي تخضع لتعطيل (X-chromosome) عندما يتم حثها على التمايز في المختبر، وبالتالي توفر الخلايا الجذعية الجنينية نظامًا نموذجيًا مفيدًا لدراسة تعطيل الكروموسوم X.
الطفرة غير المتجانسة في Xist أو Tsix:
تؤدي الطفرات في (Xist او Tsix) إلى تعطيل X غير عشوائي، تتسبب الطفرة غير المتجانسة في (Xist أو Tsix) في تعطيل كروموسوم X غير عشوائي في الخلايا الأنثوية، حيث عندما يتم زيادة التعبير (Xist) من كروموسوم X واحد في خلايا ما قبل تعطيل كروموسوم X، فإن ذلك الكروموسوم X يصبح دائمًا (XI) والنوع البري X يصبح دائمًا (XA).
في الخلايا الجذعية الجنينية الأنثوية أو الأجنة التي يتم فيها تعطيل (Xist) على كروموسوم X واحد يصبح الكروموسوم X المتحور دائمًا (XA) والكروموسوم X من النوع البري يصبح دائمًا (XI)، ويكون لاضطراب (Tsix) تأثير معاكس فالكروموسوم X الطافر يصبح (XI) والكروموسوم X من النوع البري دائمًا هو (XA)، ويُعرف هذا باسم تعطيل كروموسوم X الأساسي غير العشوائي؛ لأنه يتم اختيار الكروموسومات X على أنها (XA) و (XI) قبل بدء الإسكات.
السبب الثاني لتعطيل كروموسوم X غير العشوائي هو الموت الانتقائي للخلايا التي تعطل العدد غير الصحيح من الكروموسومات X: لأن مصير الكروموسومات X لم يتم تحديدها قبل إسكاتها، وهذا ما يعرف بالكروموسوم X الثانوي غير العشوائي تعطيل، ونظرًا لأن طفرات (Xist وTsix) تسبب تعطيلًا أوليًا لكروموسوم X غير عشوائي، فمن المحتمل أن تعمل هذه (RNAs) غير المشفرة في اختيار (XA) و(XI) قبل بدء الإسكات، ويعد فهم كيفية تنظيم (Xist وTsix) في خلايا تعطيل كروموسوم ما قبل X أمرًا أساسيًا لفهم كيفية اختيار كروموسوم X بشكل عشوائي باعتباره (XA) والآخر باعتباره (XI) في كل خلية.
بالإضافة إلى وجود أدوار متعارضة في الاختيار العشوائي، فإن (Xist وTsix) ينظمان بعضهما البعض بشكل سلبي في الخلايا الجذعية الجنينية، حيث يتم نسخ ( Xist وTsix) من مناطق متداخلة على خيوط متقابلة من الحمض النووي للكروموسوم X، وحذف متواليات محفز (Tsix) أو الطفرة التي تمنع نسخ (Tsix) قبل أن تصل إلى تسلسل ترميز (RNA Xist) يلغي نسخ (Tsix)، ويسبب زيادة تقارب عشرة أضعاف في مستويات (RNA Xist) من كروموسوم X الطافر.
بالتالي فإن نسخ (Tsix) عبر (Xist) ضروري (Tsix) لتنظيم (Xist) بشكل سلبي، في طفرة اقتطاع (Tsix)، يمتلك مروج (Tsix) أنماط تعديل هيستون ترتبط عمومًا بإسكات النسخ، وتميز هذه العلامات اللاتينية أيضًا الحادي عشر ويتطلب تجنيدها في الحادي عشر نسخ (Xist)، وتشير هذه النتائج معًا إلى أن الزيادة في (RNA Xist) التي تحدث على كروموسومات (Tsix) الطافرة تكبح (Tsix)، وتماشيا مع احتمال أن (Xist) ينظم سلبا (Tsix) تزداد مستويات (Tsix RNA) من كروموسومات X متحولة (Xist)، ومن المحتمل أن تكون النظرة الثاقبة لطبيعة العوامل التي تشارك في التنظيم المتبادل بين (Xist وTsix) في خلايا تعطيل كروموسوم ما قبل X مهمة، في تطوير فهم لكيفية ضمان (RNAs) غير المشفرة أن يكون للكروموسومات X اثنين احتمالية متساوية في أن يتم إسكاتها في كل خلية.
دور مثيلة الحمض النووي:
الآليات الكامنة وراء التنظيم المتبادل بين (Xist وTsix) في خلايا ما قبل تعطيل الكروموسوم ليست مميزة بشكل جيد، إذ تشير دراسة جديدة مثيرة للاهتمام أجراها نيستيروفا وزملاؤه إلى أن مثيلة الحمض النووي قد تكون متورطة في هذا التنظيم السلبي المتبادل، إظهار وجود علاقة بين مثيلة الحمض النووي لمروج (Xist ) وتعبير (Xist) في الخلايا الجذعية الجنينية.
في خلايا (XY ES) التي يظل فيها الكروموسوم X المفرد نشطًا، تُظهر منطقتان تحيطان بموقع بدء النسخ (Xist) مستويات عالية من مثيلة الحمض النووي، أظهر خطان من الخلايا (XY ES) يحملان طفرات محفز (Xist) التي تؤدي إلى زيادة التعبير (Xist) عن نقص ميثيل الحمض النووي في هذه المواقع.
بالإضافة إلى ذلك أدت الطفرة التي اقتطعت نسخ (Tsix) قبل أن تعبر (Xist) أيضًا إلى زيادة تعبير (Xist) ونقص ميثيل الحمض النووي في هذه المواقع، وتؤسس هذه النتائج ارتباطًا واضحًا بين مستويات مثيلة الحمض النووي في (Xist) والتعبير عن (Xist) في الخلايا الجذعية الجنينية، ويبقى أن يتم تحديد ما إذا كانت الزيادة في التعبير (Xist) تؤدي إلى إزالة الميثيل أو العكس بالإضافة إلى ذلك، ينظم (Xist وTsix) بعضهما البعض بشكل سلبي، مما يزيد من احتمال أن يكون لـ (Tsix) أيضًا دور في تنظيم مثيلة (Xist DNA).
