مفهوم اعتلال الصفيحة النووية:
تعرف اعتلالات اللامينات؛ على انها مجموعة من الاضطرابات الوراثية النادرة التي تسببها طفرات في الجينات التي تشفر بروتينات الصفيحة النووية، والأمراض التي تسببها الطفرات في (LMNA) تشمل الحثل العضلي السائد (Emery-Dreifuss) والاعتلالات العضلية ذات الصلة والحثل الشحمي الجزئي العائلي من نوع (Dunnigan)، ومرض شاركو-ماري-توث من النوع 2B1 واضطرابات الشيخوخة التنموية والمتسارعة.
تسبب هذه الطفرات أربعة أنماط ظاهرية مختلفة مع تداخل متغير، وهي مرض العضلات المخطط والحثل الشحمي والاعتلال العصبي المحيطي والشيخوخة المتسارعة.
يتسبب الازدواج في جين (LMNB1) في حثل المادة البيضاء السائد وراثيًا وترتبط الطفرات في (LMNB2) بالحثل الشحمي الجزئي المكتسب، وبالإضافة إلى ذلك فإن الطفرات في الجينات التي تشفر بروتينات الغشاء النووي الداخلي المتكاملة المرتبطة بالرقائق تسبب الحثل العضلي المرتبط بـ X وخلل التنسج العظمي المصلب وخلل التنسج العظمي (HEM / Greenberg) وشذوذ بيلجر-هويت.
إنه لأمر مثير للاهتمام كيف يمكن للطفرات المختلفة في هذا الجين الفردي أن تسبب أنماطًا ظاهرية مختلفة للمرض، وغالبًا ما تكون خاصة بالنظام، حيث يبدو أن العضلات المخططة حساسة لكل من الطفرات وانخفاض التعبير عن اللامينات من النوع A، مما يؤدي إلى حدوث خلل بنيوي في الصفيحة النووية والغلاف النووي.
قد تؤدي هذه الصفيحة الضعيفة إلى خسارة كلية لقدرة الخلية على تحمل الضرر الناجم عن الإجهاد، والذي قد يكون ذو أهمية حاسمة في تقلص عضلات الهيكل العظمي والقلب، كما تؤدي العديد من طفرات (LMNA) التي تسبب مرضًا عضليًا مخططا أو فقدانًا لفيتامينات من النوع A من الخلايا إلى إعادة توزيع الخارج من الغلاف النووي إلى الشبكة الإندوبلازمية الأكبر.
من المحتمل أن تكون مجموعة (farnesyl) من (lamin A) غير المعالجة والمسؤولة عن (prelamin A) مسؤولة عن إصلاح الحمض النووي المضطرب وعدم الاستقرار الجيني، وقد ينظم (lamin A) سلبًا تمايز الخلايا الشحمية وتراكم (prelamin A) غير المعالج، حيث يقال إنه يمنع تمايز الخلايا الشحمية التي تربط النمط الظاهري للحث الشحمي بالاعتلال الصفيحي.
إن اعتلالات اللامينات المرتبطة بـ (LMNA) هي مجموعة من الأمراض البشرية النادرة التي تسببها الطفرات في (LMNA) أو عن طريق المعالجة اللاحقة للترجمة المعطلة لأكبر شكل إسوي مشفر (prelamin أ)، حيث يعطل بشكل كبير بنية الصفيحة النووية مع تأثيرات سامة في الخلايا.
إحدى الفرضيات هي أن شبكات خيوط اللامين الشاذة تعطل أو تحبس البروتينات مثل عوامل النسخ، وبالتالي تتداخل مع نشاطها الطبيعي، ونظرًا لأن اعتلالات الصفيحة تؤثر بشكل أساسي على الأنسجة ذات الأصل اللحمية المتوسطة، فقد اختبرت هذه الفرضية من خلال إنشاء نموذج تجريبي للاعتلال الصفيحي عن طريق تحفيز تراكم (prelamin A) في الخلايا الجذعية الوسيطة البشرية (hMSCs).
كانت نماذج الفئران الخاصة بالاعتلال الصفيحي مفيدة بشكل خاص في فهم أدوار البروتينات المرتبطة باللامين بشكل أفضل؛ لأنها يمكن أن توضح كيف يمكن أن يؤدي نقص البروتين الوظيفي أو تراكم البروتين المختل وظيفيًا إلى التسبب في المرض مع التركيز بشكل خاص على فهم الهيكل القلبي الهيكلي.
الأنماط الظاهرية المرتبطة باعتلال اللامينوبات:
يحدث (EDMD) إما بسبب فقدان المنبثقة أو توطينه الشاذ، والذي يمكن أن يكون ناتجًا عن طفرة في (EMD) أو (LMNA)، إن أحد نماذج الفئران المدروسة جيدًا هو خط (lmna) والذي يعيد إنتاج النمط الظاهري لـ(EDMD) البشري، في حين لا يمكن تمييز الفئران التي خرجت منها الضربة القاضية عن أشقائها متغاير الزيجوت والنوع البري عند الولادة، فإن معدلات نموها تنخفض وتبدأ في الظهور بأعراض تشبه الحثل العضلي بحلول عمر 4 أسابيع.
في غضون 4 أسابيع من ظهور المرض تموت جميع الفئران، إذ بدت الفئران متغايرة الزيجوت غير متأثرة وكشف فحص أنسجة (lmna) من القلب والعضلات الهيكلية عن أنسجة متدهورة شديدة التآكل، بينما لم تتأثر الأنسجة الأخرى إلى حد كبير، وذكرت دراسة منفصلة تطور (DCM) في عمر 4-6 أسابيع.
في العضلات الهيكلية تم إزاحة النواة في القلب، حيث كانت عضلة البطين هي الأكثر تضررًا لكن الأجزاء الأخرى ظهرت عليها أيضًا علامات الضمور، وأظهر التحليل النسيجي للأرومات الليفية الجنينية للفأر انخفاضًا في توطين الكروماتين المغاير حول حواف (INM)، بالإضافة إلى فقدان جزئي للظهور في شمال شرق، مما يشير إلى أن اللامين يلعب دورًا في توطين الخارج داخل (INM).
بينما تركز معظم دراسات اعتلالات الصفيحة على التغييرات في المحيط النووي أظهرت إحدى الدراسات أن الخلايا المشتقة من الأفراد المصابين بمجموعة متنوعة من اعتلالات الصفيحة المختلفة تحتوي على جسيمات (PML) السيتوبلازمية، وأن كمية جزيئات (PML) تتناسب مع شدة المرض، حيث يُعتقد أن جسيمات (PML) السيتوبلازمية تحدث نتيجة للتسرب من النواة إلى السيتوبلازم أثناء التمزق النووي، ولم يتم تحديد ما إذا كان توطين السيتوبلازم لـ (PML) له تأثير مباشر على تطور المرض.
