التشوهات الجينية المكتسبة

ما هي التشوهات الجينية:

الاضطرابات الجينية هي حالات ناتجة عن تشوهات في المادة الوراثية الموجودة في الخلايا، حيث يمكن أن تؤدي بعض هذه التشوهات الجينية إلى أنواع مختلفة من السرطان، بينما يؤدي البعض الآخر إلى حالات صحية أخرى، وقد تكون الاضطرابات الجينية وراثية وتنتقل من أفراد الأسرة أو غير وراثية مكتسبة ومكتسبة خلال حياة الشخص.

تشير الاضطرابات الوراثية المكتسبة إلى الحالات التي تسببها الطفرات المكتسبة أو التغيرات في أجزاء من الحمض النووي، إذ تصبح هذه الحالات وراثية فقط إذا حدثت الطفرة في الخط الجرثومي، بحيث إلى أي مدى يعاني الشخص من حالة وراثية يمكن تحديدها إلى حد ما من خلال العوامل البيئية، وهناك عدد من الأنواع المختلفة من الاضطرابات الوراثية (الموروثة) وتشمل: وراثة الجين الواحد، سياقات الوراثة، تشوهات الكروموسومات، ووراثة الميتوكوندريا.

تشوهات الكروموسومات في الأورام الصلبة:

تشمل الأورام الصلبة أنواعًا خبيثة عديدة أو أقل حميدة نسبيًا من الأورام السرطانية والساركوما، حيث أن تشوهات الكروموسومات المكتسبة في الأورام الصلبة هي السمات المميزة لتحرير الجينات وعدم استقرار الجينوم، وتصنف التشوهات الكروموسومية بشكل أساسي إلى مجموعتين: التعديلات الهيكلية والعددية، كما تتضمن عمليات إعادة الترتيب الهيكلية الانحرافات الصبغية مثل: الحذف والانتقال والازدواجية والانعكاس وتضخيم الجينات.

في حين أن الشذوذات العددية تؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية أو تعدد الصبغيات، كما يمكن أن تنشأ تشوهات الكروموسومات الهيكلية من إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي (NAHR)، والانضمام إلى النهاية غير المتجانسة (NHEJ) وتوقف الشوكة وتبديل القالب (FoSTeS).

كما يمكن أن تتشكل التشوهات العددية من خلال أخطاء مختلفة في نقطة تفتيش المغزل الانقسامي وبعض العمليات الخلوية أثناء الانقسام، تشوهات الكروموسومات المكتسبة أثناء التطور النسيلي للخلايا الورمية، والتي يمكن أن تؤثر على السلوك البيولوجي أو السريري في الأورام الصلبة هي السمات المميزة لتحرير الجينات وعدم استقرار الجينوم.

وقد تم الإبلاغ عن حالات شذوذ خلوي مكتسب في أكثر من 50000 حالة في جميع أنواع السرطان الرئيسية، وعادةً ما تؤدي الانحرافات الصبغية الثانوية التي تعتبر تغييرات مهمة غير متوازنة مكتسبة أثناء تقدم الورم إلى اختلالات جينية واسعة النطاق، في حين أن التشوهات الأولية المتوازنة يمكن أن تسبب إعادة ترتيب جيني خاص بمرض معين في بدء السرطان، هذا وقد يمثل أطلس علم الوراثة وعلم الوراثة الخلوية في علم الأورام وأمراض الدم عددًا كبيرًا من تشوهات الكروموسومات، بما في ذلك الإزاحة والحذف والانعكاس المبلغ عنها في الأورام الصلبة.

كما تقدم قاعدة بيانات ميتيلمان لانحرافات الكروموسومات والاندماج الجيني معًا في السرطان التشوهات الهيكلية والعددية المتكررة في الكروموسومات التي تم الإبلاغ عنها في حالتين على الأقل، مع نفس الشكل في أي تضاريس للجسم في الأورام الصلبة.

إعادة الترتيب الهيكلية المتكررة:

تشترك الانحرافات المتكررة في حجم مشترك وتتكرر باستمرار في أفراد مختلفين، مما يؤدي إلى تجميع نقاط التوقف، في حين أن عمليات إعادة الترتيب غير المتكررة المتكونة داخل منطقة ما تكون بحجم مختلف في كل مريض، ولكن قد تشترك هذه الترتيبات في أصغر منطقة من التداخل (SRO)، والتي قد تسبب أنماطًا ظاهرية إكلينيكية مماثلة.

تحدث التشوهات المتكررة غالبًا عن طريق إعادة التركيب المتماثل غير الأليلات (NAHR) بين عمليات تكرار النسخ المنخفضة (LCRs)، وعادة ما يتم تفسير عمليات إعادة الترتيب غير المتكررة من خلال الانضمام إلى طرف غير متماثل (NHEJ) ونماذج توقف الشوكة وتبديل القالب (FoSTeS).

يتم قبول عمليات إعادة الترتيب الهيكلية المتكررة ومكاسب الكروموسومات الموجودة في خليتين على الأقل في الورم على أنها نسيليّة، ومع ذلك وفقًا للنظام الدولي للتسميات الوراثية الخلوية البشرية (ISCN)، يتم قبول الكروموسومات المفقودة التي لوحظت في ثلاث خلايا على الأقل على أنها نسيليّة، وتعتبر تشوهات الكروموسومات التي يتم اكتشافها بتردد أقل من 5٪ في مجموعة خلايا تم فحصها غير متكررة أو غير نسيلية.

إعادة ترتيب الكروموسومات الهيكلية المتوازنة التي تتضمن في الغالب انتقالات وبعض الانقلابات في ساركوما الشحوم المخاطية  في سرطان الخلايا الكلوية الحليمي؛ هي بالتأكيد أكثر أمراضًا محددة من التغييرات غير المتوازنة، ومع ذلك يتم ملاحظة التغييرات الهيكلية غير المتوازنة بشكل متكرر أكثر من الانحرافات المتوازنة في الأورام الصلبة.

اختلال الصيغة الصبغية (91.1٪) وهو عدد كروموسوم غير طبيعي ينحرف عن (euploid) هو سمة شائعة جدًا في الأورام الصلبة، ويعد اختلال الصيغة الصبغية أحد النتائج الرئيسية لعدم استقرار الكروموسومات وربما يساهم في تكوين الأورام من خلال التباين الجيني وتغيير جرعة الجين او البروتين.

يتم ملاحظة التضخمات الجينية في الغالب في الأورام الصلبة مقارنة بالأورام الخبيثة الدموية والأورام اللمفاوية، ويمكن أن يلعب تضخيم الجينات الورمية دورًا مهمًا في تطور الأورام الصلبة، إذ تؤدي تضخمات الحمض النووي الجينومي إلى زيادة انتقائية في جرعة الجينات الورمية الخلوية، مما يؤدي عادةً إلى الإفراط في التعبير عن تلك الجينات وبالتالي قد يساهم في تكوين الأورام.