تاو الخيطي مفرط الفسفرة:
يعتبر فرط الفسفرة حدثًا مبكرًا يبدو أنه يسبق تجميع خيوط تاو، حيث تم بذل الكثير من الجهد في رسم خرائط مواقع الفسفرة وتحديد كينازات البروتين والفوسفاتازات المرشحة بالنسبة للمواقع التي يتم فسفرتها في الدماغ الطبيعي، إذ يتم فسفرة نسبة أعلى من الجزيئات في مادة تاو الخيطية.
هذا الأخير أيضًا فسفرته بمخلفات السيرين والثريونين والتيروزين أكثر من تاو من دماغ البالغين العادي، ولا تزال الآليات الكامنة وراء تكوين الشعيرات في الخلايا العصبية غير واضحة، ولكن قد يؤدي فرط الفسفرة إلى فصل تاو عن الأنابيب الدقيقة، وبالتالي زيادة مجموعة تاو غير المنضمة، والتي قد تكون أكثر مقاومة للتحلل وأكثر عرضة للتجمع من تاو المرتبط بالأنابيب الدقيقة.
يقترح أن زيادة قدرة تاو المرضية على التفاعل مع الأنابيب الدقيقة قد تكون مفيدة، حيث يمكن تحقيق ذلك من خلال تثبيط إنزيمات البروتين أو تنشيط فوسفاتازات البروتين، كما يمكن للأسموليت مثل ثلاثي ميثيل أمين أكسيد النيتروجين (TMAO) والبيتين استعادة قدرة تاو الفسفوري على التفاعل مع الأنابيب الدقيقة ربما من خلال تغيير توافقي في توبيولين أو تاو.
الفوسفاتازات:
نظرًا لأن فرط فسفرة تاو يمكن أن يكون نتيجة لارتفاع نشاط كيناز أو انخفاض نشاط الفوسفاتيز، فإن تثبيط كيناز وتنشيط الفوسفاتيز أهداف علاجية جذابة، (PP2A) هو الفوسفاتيز تاو الرئيسي في الدماغ، وقد ثبت أن النشاط قد انخفض في أدمغة الزهايمر، وبالتالي فقد كان مركز جذب لتطوير الأدوية ومع ذلك على عكس الكينازات، فإن الفوسفاتازات لديها نطاق أوسع من الركائز وهذا يجعلها أكثر عرضة لإعطاء تأثيرات ثانوية غير مرغوب فيها.
جين تاو:
تم اكتشاف تاو لأول مرة كبروتين مرتبط بالأنابيب الدقيقة (MAP) الذي يحفز تجميع التوبولين في الأنابيب الدقيقة في الدماغ، حيث لم يكن هناك اهتمام بحثي كبير ببروتين تاو إلا بعد عقد من الزمان عندما وجد أنه يشكل الخيوط الحلزونية المزدوجة (PHFs) من (NFTs) في دماغ الزهايمر.
يقع جين تاو البشري على الذراع الطويلة للكروموسوم 17 (الموضع 17q21)، وقد وجد أنه يحتوي على 16 إكسونات، حيث يقوم جين تاو الفردي بترميز ستة أشكال إسوية تاو في دماغ الإنسان البالغ نتيجة تضفير بديل لمناخه الرنا المرسال، وتختلف الأشكال الإسوية الستة عن بعضها البعض من خلال وجود أو عدم وجود واحد أو اثنين من الأحماض الأمينية (29 أو 58 من الأحماض الأمينية) في الجزء الطرفي N وبوجود ثلاثة أو أربعة تكرارات في النصف الطرفي C.
إن إدخالات (N-terminal) حمضية للغاية، والتكرارات في النصف الطرفي C من تاو هي المجالات التي يرتبط بها تاو بالأنابيب الدقيقة، ومن المحتمل أن يكون لكل من الأشكال الإسوية الستة دورًا فسيولوجيًا خاصًا وأنشطة بيولوجية تفاضلية؛ لأنه يتم التعبير عنها بشكل تفاضلي أثناء التطوير وتحفيز تجميع الأنابيب الدقيقة بكفاءات مختلفة.
يتم التعبير فقط عن أقصر شكل من أشكال تاو في دماغ الجنين في حين تظهر جميع الأشكال الإسوية الستة في دماغ الإنسان البالغ، ولوحظت نسب متغيرة من الأشكال الإسوية المختلفة لـتاو في العديد من الأمراض العصبية التنكسية مثل الخرف الجبهي الصدغي وشلل الرعاش المرتبط بالكروموسوم 17 (FTDP-17) ومرض بيك.
قد يكون لقدرة تاو على ربط الأنابيب الدقيقة عواقب مفيدة وسلبية، حيث أن التأثير المفيد لـ (tau) هو تثبيت الأنابيب الدقيقة، مما يسمح بتمديد العصبونات وتثبيتها، أما التأثير السلبي هو أن تاو قد تتنافس مع بروتين كينيسين الحركي لربط الأنابيب الدقيقة، مما يؤدي إلى انخفاض النقل المحوري.
قد يفسر هذا التأثير الضار لتاو أعراض التصلب الجانبي الضموري مع تراكم الخيوط العصبية في الخلايا العصبية الحركية في العديد من نماذج الفئران المعدلة وراثيًا من الإفراط في التعبير عن تاو، ومع ذلك فإن دراسة حديثة والتي أظهرت عدم وجود عيوب في النقل المحوري في الفئران التي إما تفرط في التعبير عن تاو حتى 4 أضعاف على مستوى تاو الداخلي أو لا تعبر عن تاو على الإطلاق تتحدى هذا الرأي.
فرط الفسفرة ومرض الزهايمر:
مرض الزهايمر (AD) هو السبب الأكثر شيوعًا للخرف عند البالغين، والعلاج الحالي لمرض الزهايمر له فعالية معتدلة فقط في السيطرة على الأعراض ولا يعالج المرض، حيث أشارت الدراسات الحديثة إلى أن فرط الفسفرة غير الطبيعي في تاو في الدماغ يلعب دورًا حيويًا في التسبب الجزيئي لمرض الزهايمر وفي التنكس العصبي.
تم وصف العديد من الاستراتيجيات العلاجية لعلاج مرض الزهايمر على أساس الدور الهام لفرط فسفرة تاو في التسبب في المرض وتشمل هذه الاستراتيجيات:
- تثبيط الجليكوجين سينثاز كيناز 3β (GSK-3β)، كيناز 5 المعتمد على السيكلين (cdk5) وغيرها من كينازات تاو.
- استعادة نشاط (PP2A).
- استهداف (tau O-GlcNAcylation) ومن المحتمل أن يؤدي تطوير الأدوية على أساس هذه الاستراتيجيات إلى علاجات معدلة لمرض الزهايمر.
