الفوسفاتيديل كولين:
الفوسفاتيديل كولين هو الفسفوليبيد الرئيسي على الطبقة الأحادية السطحية لجميع البروتينات الدهنية، بما في ذلك (VLDLs) في الكبد، حيث يتم تصنيع فوسفاتيديل كولين من خلال مسارين للتخليق الحيوي: مسار (CDP) الكولين ومسار فوسفاتيديليثانولامين N ميثيل ترانسفيراز.
الكولين هو سلائف التخليق الحيوي الأساسية من فسفاتيديل كولين عبر مسار (CDP) الكولين، حيث عندما تحرم الخلايا أو الحيوانات من الكولين تنخفض مستويات البلازما من (TG و apo B) بشكل ملحوظ ويتراكم (TG) في الكبد، مما يؤدي إلى الكبد الدهني.
أدت هذه الملاحظات إلى الرأي السائد بأن الكبد الدهني الناجم عن نقص الكولين يرجع إلى تثبيط التخليق، والذي بدوره سيقلل من إفراز (VLDL)، إذ تم اختبار هذه الفرضية في خلايا كبد الفئران الأولية المزروعة في وسط يفتقر إلى مادة الكولين.
عند إزالة الكولين/الميثيونين من وسط المزرعة زاد محتوى (TG) لخلايا الكبد حوالي 6 أضعاف وانخفض إفراز (TG و apo B) في (VLDL) بشكل ملحوظ، وكان تفسير هذه التجارب هو أن إفراز (VLDL) الكبدي يتطلب تخليق فسفاتيديل كولين إما من (CDP-choline) أو مسارات المثيلة التي تتطلب الكولين أو الميثيونين على التوالي كسلائف ومع ذلك، نظرًا لأن الحرمان من الكولين كان ناتجًا عن خلفية نقص الميثيونين لم يكن من الواضح ما إذا كان نقص الكولين بحد ذاته وتثبيط مسار الكولين لتخليق الفوسفاتيديل كولين، قد قلل من إفراز (VLDL).
أظهرت التجارب الحديثة بشكل مدهش أن نقص الكولين في خلايا الكبد الأولية للفئران لا يقلل بل يزيد تخليق الفوسفاتيديل كولين عبر مسار (CDP-choline)، ولا يقلل من إفراز (VLDL) وبالتالي، فإن نقص الكولين الغذائي يقلل من مستويات (TG و apo B) في البلازما من خلال آلية لا تنطوي على تقليل تخليق الفوسفاتيديل كولين.
لتحديد دور مسار (CDP-choline) لتخليق (phosphatidylcholine) لإفراز (VLDL) تم إنشاء الفئران بالضربة القاضية، حيث ترميز الجين (Pcyt1a)، وهو إنزيم رئيسي في تخليق (phosphatidylcholine) عبر (CDP 8) تعطل فقط في الكبد.
إن تراكم (TG) في كبد هذه الفئران وانخفض إفراز (TG و apo B) وبالتالي، فإن القضاء على مسار (CDP-choline) في الكبد يمنع إفراز (VLDL)، بالإضافة إلى ذلك فإن اختلال الجين الذي يشفر الإنزيم الخاص بالكبد فسفاتيديل إيثانول أمين إن-ميثيل ترانسفيراز في الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي الدهون/ عالي الكوليسترول، يقلل أيضًا بشكل ملحوظ من إفراز (TG و apo B) في (VLDLs) وبالتالي، يبدو أن التركيب الكبدي للفوسفاتيديل كولين عبر كل من مسارات (CDP-choline) و (methylation) مطلوب لإفراز (VLDL) الطبيعي.
فوسفوليبيدات الخلايا الآفة:
الفوسفاتيديل كولين هو الفسفوليبيد الرئيسي للخلايا الآفة يخدم كلاً من الوظائف الهيكلية والإشارات، إذ من حيث بنية الغشاء الخلوي يجب أن تبقى نسبة الكوليسترول: الفوسفوليبيد في الخلايا الآفة ضمن حد معين من أجل الأداء السليم لبروتينات الغشاء.
الخلايا الرغوية الغنية بالكوليسترول المعزولة من آفات تصلب الشرايين لها هياكل شبيهة بالفوسفوليبيد داخل الخلايا ويزداد التخليق الحيوي للفوسفاتيديل كولين في مناطق الآفة من جدار الشرايين، حيث كشفت دراسات زراعة الخلايا أن تحميل الكوليسترول في الضامة يؤدي مباشرة إلى تنشيط (CTP): فسفوكولين سيتيدليلترانسفيراز وزيادة في التخليق الحيوي للفوسفاتيديل كولين والكتلة.
جاء الدليل على أن هذه استجابة تكيفية لفائض (FC) من دراسة تم فيها تعطيل الجين (cytidylyltransferase-α) في البلاعم، مما أدى إلى تسارع الموت الناجم عن الكوليسترول غير المعالج وبالتالي، فإن تنشيط التخليق الحيوي للفوسفاتيديل كولين في الضامة الآفة المحملة بالكوليسترول قد يساعد في حماية هذه الخلايا من سمية الكوليسترول الزائد.
الدهون الفسفورية الخلوية وخاصة فوسفاتيديلينوسيتول والفوسفوليبيدات المحتوية على أحماض دهنية غير مشبعة في موضع (sn-2)، هي سلائف لمجموعة متنوعة من جزيئات الإشارة، وتشمل هذه العناصر (diacylglycerol و inositol tris-phosphate) التي يتم توليدها بواسطة التحلل المائي الناتج عن (phospholipase C) الناجم عن (phosphatidylinositol) حمض الفوسفاتيديك الذي ينتجه فوسفوليباز د، الأحماض الدهنية و (lysophosphatidylcholine) الناتجة عن (phospholipase A2) وجزيئات تشبه عامل تنشيط الصفائح الدموية تنتجها الأكسدة.
ينشط (Diacylglycerol) بروتين (Kinase C) ويؤدي (inositol tris-phosphate) إلى إطلاق الكالسيوم داخل الخلايا، كل من هذين التفاعلين متورطان في مجموعة متنوعة من عمليات التأشير التي تحدث في خلايا العضلات الملساء الضامة، والخلايا البطانية بما في ذلك الاستجابات للسيتوكينات وعوامل النمو.
ثبت أن (LDL) المؤكسد ينشط فسفوليباز D في خلايا العضلات الوعائية الملساء بواسطة آلية التيروزين كيناز ويمكن لحمض الفوسفاتيدك محاكاة التأثيرات التكاثرية لـ( LDL) المؤكسد في هذه الخلايا أخيرًا، نظرًا للأهمية المحتملة لموت الخلايا المبرمج للخلايا الضامة وخلايا العضلات الملساء في تصلب الشرايين فإن فسفاتيديل سيرين هو فوسفوليبيد مهم في الخلايا الآفة.
عادة ما يكون الفوسفاتيديل سيرين أحد مكونات النشرة الداخلية لغشاء البلازما، ولكنه يتأكسد أثناء موت الخلايا المبرمج ويعمل كإشارة تعرف ورابط للخلايا البالعة.
