ما هي المضادات الحيوية بيتا لاكتام؟

المضادات الحيوية بيتا لاكتام هي واحدة من أكثر فئات الأدوية الموصوفة شيوعاً مع العديد من المؤشرات السريرية، من وجهة نظر البيوكيميائية، فإنّ هذه الأدوية لها سمة مشتركة، وهي حلقة بيتا لاكتام شديدة التفاعل.

ما هي المضادات الحيوية بيتا لاكتام؟

المضادات الحيوية بيتا لاكتام: هي أكبر فئة من مثبطات تخليق جدار الخلية البكتيرية، تشترك هذه الفئة من المضادات الحيوية في آلية عمل مشتركة، وزخارف هيكلية مشتركة تعرف باسم حلقة بيتا لاكتام، تم تعريف فئات فرعية بيتا لاكتام المختلفة، بناءً على كيفية تعديل حلقة بيتا لاكتام الأساسية كيميائياً.

آلية عمل المضادات الحيوية بيتا لاكتام:

الببتيدوغليكان هو مكون حيوي لجدار الخلية البكتيرية، يوفر الاستقرار الميكانيكي له، تمنع المضادات الحيوية بيتا لاكتام الخطوة الأخيرة في تخليق الببتيدوغليكان، تُعرف أهداف إجراءات المضادات الحيوية بيتا لاكتام ببروتينات ربط البنسلين (PBPs)، هذا الربط بدوره يقطع عملية الترسب النهائي، ويحفز على فقدان الحيوية والتحلل.

آلية المقاومة البكتيرية للبيتا لاكتام:

إن مقاومة البيتا لاكتام ظاهرة مقلقة ومتنامية، وهي بدورها تحد للصحة العامة، يتعلق الأمر قبل كل شيء بالمكورات الرئوية العقدية، والعصيات الفردية سلبية الجرام، مع ظهور المقاومة للمضادات الحيوية، من المنطقي أن ننظر إلى آليات المقاومة، لأنها يمكن أن تساعد في تحديد الأدوية التي توصف في سيناريوهات مختلفة وطرق التغلب عليها، على الرغم من أن المقاومة البكتيرية للبيتا لاكتام يتم التعبير عنها في الغالب من خلال إنتاج بيتا لاكتاماز، إلا أن هناك آليات أخرى، فيما يلي آليات المقاومة:

• تعطيل من خلال إنتاج بيتا لاكتاماز.
  
• انخفاض اختراق الموقع المستهدف، على سبيل المثال، مقاومة Pseudomonas aeruginosa.
  
• تغيير PBPs في الموقع المستهدف، على سبيل المثال، مقاومة البنسلين في المكورات الرئوية.
  

مجموعات بيتا لاكتام الفرعية:

البنسلين:

تم عزل البنسلين لأول مرة من قبل العالم الاسكتلندي ألكسندر فليمينغ، من عينات من العفن Penicillium notatum، التي تلوثت بسبب المكورات العنقودية، منتجة حلقة واضحة (نقص نمو البكتيريا) حول القالب، قام بعد ذلك بتطهير العنصر النشط من عصير العفن، ووجد أنه يمكن أن يقتل مجموعة واسعة من البكتيريا الضارة، بما في ذلك المكورات العقدية والمكورات السحائية وعصية الخناق، نشرت مجموعته النتائج التي توصلوا إليها في يونيو 1929، أدى المزيد من البحث إلى تطوير نظائر اصطناعية متعددة، يمكن تقسيمها إلى مجموعات فرعية التالية:

البنسلينات الطبيعية:

• البنسلين G والبنسلين V، يمكن تنقية هذه الأدوية مباشرة من قالب البنسليوم، على الرغم من المقاومة البكتيرية، إلا أنها لا تزال تستخدم لعلاج الالتهابات التي تسببها بعض البكتيريا إيجابية الجرام، بما في ذلك Treponema pallidum، العامل المسبب لمرض الزهري.
  

البنسلينات المضادة للمكورات العنقودية:

يُسمّى أيضًا البنسلين المقاوم للبنسليناز وتشمل: نافسيلين، أوكساسيلين،ميثيسيلين وديكلوكساسيلين، تحتوي هذه النظائر على سلاسل جانبية كبيرة تمنع ربط المكورات العنقودية، مما يجعلها مفيدة على الأقل في البداية، ضد المكورات العنقودية الذهبية (MSSA) والمكورات العنقودية الجلدية، ولكن تم العثور عليها لاحقاً غير قادرة على الارتباط بـ PBPs المتحولة من السلالات المقاومة، على سبيل المثال مكورة عنقودية ذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA)، هذه الأدوية ليست فعالة ضد المكورات المعوية والمكورات العقدية، وتحد مجموعاتها الجانبية الضخمة من قدرتها على اختراق العديد من البكتيريا الأخرى، وبالتالي فهي تستخدم بشكل عام فقط لعلاج التهابات المكورات العنقودية الحساسة للأدوية.

أمينوبينيسلين:

تحتوي نظائر البنسلين هذه على مجموعة جانبية أمينية تزيد من استرطابيتها، مما يسمح لها بالتغلغل من خلال خزانات بعض البكتيريا سالبة الجرام، وتشمل أمينوبينيسلين: الأمبيسيلين وأموكسيسيلين، تستخدم عادة لعلاج الليستيريا التهاب السحايا، تشترك في نفس التعرض لبيتا لاكتامازات مثل البنسلينات الطبيعية، وبالتالي يتم دمجها عادة مع مثبطات بيتا لاكتاماز، على سبيل المثال الأمبيسلين وسولباكتام، أو أموكسيسيلين وحمض الكلافولانيك.

البنسلين واسع الطيف المضاد للسموم:

تسمح المجموعات الجانبية من نظائر البنسلين هذه، باختراق أكبر للبكتيريا سالبة الجرام مقارنة بالأمينوبنسلين، مثل بيبراسيلين وتيكارسيلين، كما أن هذه المجموعة عموماً أكثر مقاومة للعديد بيتا لاكتاماز سلبية الجرام، هم أكثر نشاطا ضد Pseudomonsa aeruginosa، تحقق هذه الأدوية أقصى إمكاناتها المضادة للميكروبات عند دمجها مع مثبطات بيتا لاكتاماز، ولها نشاط ضد العديد من البكتيريا الهوائية سلبية الغرام، وجميع البكتيريا اللاهوائية تقريباً.

ملخص البنسلين:

سيفالوسبورين:

من الناحية الهيكلية، تحتوي السيفالوسبورينات على حلقة بيتا لاكتام، التي تشترك فيها مع جميع البنسلين، وحلقة ثيازوليدين، تنقسم هذه الأدوية إلى أجيال بناءً على طيف نشاطها المضاد للميكروبات، على الرغم من أن السيفالوسبورينات غالباً ما يُعتقد أنها مشتقات جديدة ومحسنة للبنسلين، فقد تم اكتشافها بالفعل كمواد موجودة بشكل طبيعي منفصلة عن البنسلين.
أشار بروتزو إلى التطهير الدوري للكائنات الحية الدقيقة من مياه البحر بالقرب من مخرج مياه الصرف الصحي، وعزل مادة ذات خصائص مضادة للبكتيريا تم إنتاجها بواسطة فطر Cephalosporium acremoniumK بعد مزيد من الدراسة وتعديل هذه المادة، تم إدخال أول سيفالوسبورين (سيفالوثين) المتوفر تجارياً في عام 1962، تعتمد فعالية السيفالوسبورين الفردي على قدرته على التغلب على آليات المقاومة، التي طورتها البكتيريا لمكافحة المضادات الحيوية بيتا لاكتام.

الجيل الأول من أدوية سيفالوسبورين:

يشمل الجيل الأول من السيفالوسبورينات سيفادروكسيل، سيفالكسين وسيفرادين، وهي أدوية مماثلة، يتم امتصاصها جيداً حتى في وجود الطعام، وتحقق تركيزات عالية من البول، يجب تقليل جرعات هذه الأدوية في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الحاد، يعتبر سيفادروكسيل وسيفالكسين وسيفرادين فعالين في علاج التهابات الجلد والأنسجة الرخوة التي تسببها أنواع المكورات العقدية، يعتبر العديد من الأطباء أن هذه الأدوية أفضل من البنسلين المضاد للمكورات المعوية عن طريق الفم (كلوكساسيللين وديكلوكساسيللين)، لأنها مرتبطة بانخفاض حدوث الآثار الجانبية المعدية المعوية ولها طعم أفضل.
إن التركيزات البولية الجيدة للجيل الأول من السيفالوسبورينات تجعلها عوامل الخط الثاني، بعد المضادات الحيوية الكينولون وتريميثوبريم-سلفاميثوكسازول، لعلاج التهابات المسالك البولية الناجمة عن الكائنات الحية الدقيقة سلبية الجرام، على الرغم من أنها غير فعالة ضد أنواع المكورات المعوية، إن سلامتهم النسبية أثناء الحمل، تجعلهم بديلاً معقولاً لعلاج التهابات المسالك البولية لدى النساء الحوامل.
يمكن استخدام سيفادروكسيل، سيفالكسين وسيفرادين لعلاج التهاب البلعوم، في المرضى الذين يعانون من تأخر حساسية البنسلين، مؤشرات هذه الأدوية في علاج التهابات الجهاز التنفسي العلوي الأخرى، التهاب الشعب الهوائية، الالتهاب الرئوي، التهاب الأذن الوسطى والتهاب الجيوب الأنفية غير واضحة.

الجيل الثاني من أدوية سيفالوسبورين:

الجيل الثاني من السيفالوسبورينات يشمل سيفاكلور، سيفبروزيل وسيفوروكسيم أكسيتيل، مقارنة مع السيفالوسبورينات من الجيل الأول، نتيجة لاستخدامها على نطاق واسع، زادت المقاومة البكتيرية للجيل الثاني من السيفالوسبورينات بشكل كبير، بالإضافة إلى ذلك، فإن الجيل الثاني من السيفالوسبورينات أغلى بكثير من الجيل الأول من السيفالوسبورينات أو البنسلينات.
يتم تعزيز السيفالوسبورينات من الجيل الثاني بشكل كبير، لتغطيتها للكائنات المقاومة نسبياً، التي تسبب التهابات الجهاز التنفسي مثل التهاب الأذن الوسطى والتهاب الشعب الهوائية والتهاب الجيوب الأنفية،  قد يكون من المفضل استخدام عوامل أقل تكلفة بكثير، مثل ثلاثي ميثوبريم-سلفاميثوكسازول، يمكن اعتبارسيفوروكسيم أكسيتيل عامل الخط الثاني لعلاج التهابات المسالك البولية.

الجيل الثالث من أدوية سيفالوسبورين:

الجيل الثالث من السيفالوسبورينات يشمل سيفدينير (أومنيسيف)، سيفيكسيم، سيفبودوكسيم(فانتين) وسيفتيبوتين (سيداكس)، تُظهر عوامل الجيل الثالث تغطية موسعة إلى حد ما للكائنات سلبية الجرام، مقارنةً بالجيل الأول والثاني من السيفالوسبورينات، وذلك لمقاومة أفضل لبعض بيتا لاكتاماز بوساطة البلازميد، لديهم ميزة جداول الجرعات المريحة، لكنها باهظة الثمن.

الآثار السلبية للمضادات الحيوية بيتا لاكتام:

مقارنة بالفئات الأخرى، تكون عوامل بيتا لاكتام آمنة ومقبولة بشكل جيد، الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً هي الحساسية التي تتراوح من 0.7٪ إلى 10٪.، قد تحدث هذه التفاعلات مع أي شكل من أشكال البنسلين وهي في الغالب طفح بقعي حطاطي، في حين تظهر تقارير الحساسية المفرطة في 0.004 إلى 0.015٪ من المرضى، وبصرف النظر عن الحساسية، يمكن أن يسبب بيتا لاكتام آثار جانبية أخرى، خاصه:

• يرتبط البنسلين G وبيبراسيلين أيضاً، بضعف الإرقاء بسبب تراكم الصفائح الدموية.
  
• إن الحقن الوريدي للبنسلين G له ارتباطات مع السكتة القلبية التنفسية والوفاة.
  
• تحمل السيفالوسبورينات ارتباطات مع حالات نادرة من اكتئاب نخاع العظام بما في ذلك قلة المحببات.
  
• بعض السيفالوسبورينات يحتمل أن تكون سامة للكلية، وترتبط بنخر أنبوبي كلوي، يمكن أن يسبب سيفترياكسون اليرقان.
  
• يمكن أن يؤدي استعمال سيفترياكسون إلى التحلل الكاذب الصفراوي، بسبب ارتباطه العالي بالكالسيوم الصفراوي.
  
• يرتبط السيفيبيم بالاعتلال الدماغي والصرع غير المضطرب، عند الجرعات العالية أو لدى المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي.
  
• يرتبط إميبينيم بالنوبات عند تناوله بجرعات عالية، للمرضى الذين يعانون من آفات الجهاز العصبي المركزي، وأولئك الذين يعانون من قصور كلوي.
  
• اعتلال دماغي، يمكن أن يحدث مع جرعة عالية من علاج البنسلين، عادة ما يتضمن تغيرات في الوعي وارتعاش العضلات.