خلايا الكبد:
يتكون الكبد من خمسة أنواع رئيسية من الخلايا والخلايا الكبدية هي أكثر أنواع الخلايا وفرة، حيث تشكل خلايا الكبد ما يقرب من 70 ٪ من سكان خلايا الكبد، وهي مسؤولة عن معظم عمليات التمثيل الغذائي والهرمونات، وتتكون الأنواع الأربعة الأخرى من الخلايا والمعروفة باسم الخلايا الكبدية غير المتنيّة من الضامة المقيمة المسماة خلايا كوبفر، والخلايا النجمية والخلايا البطانية الجيبية للكبد والخلايا الصفراوية، إذ تعمل هذه الخلايا على دعم بنية الكبد ونقل الجزيئات إلى الداخل والخارج والتواصل مع جهاز المناعة.
أحد أكبر التحديات في تطوير الأدوية هو التنبؤ بسلامة الدواء الجديد ومصيره الأيضي قبل أن يدخل في التجارب السريرية البشرية، ونظرًا لأن الكبد هو الموقع الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي وإزالة السموم فإن أنظمة الخلايا المختبرية التي تحاكي الكبد مفيدة بشكل كبير للتنبؤ بعواقب الأدوية التي تُعطى للإنسان في العيادة، حيث أصبحت القدرة على عزل مجموعات خلايا الكبد عالية النقاء عن كبد الإنسان غير القابل للزرع والمتبرع به لتقليد بيئة الكبد البشري جزءًا لا يتجزأ من خط تطوير الأدوية.
وظائف الكبد:
يلعب الكبد دورًا مهمًا في بيولوجيا الفقاريات، حيث له العديد من وظائف التمثيل الغذائي الهامة بما في ذلك تنظيم التمثيل الغذائي للجلوكوز والكوليسترول وإنتاج بروتينات البلازما بما في ذلك عوامل التخثر، وإزالة السموم من المركبات الداخلية والخارجية.
ينتج الكبد أيضًا هرمونات مختلفة تشارك في تنظيم الأنسولين وضغط الدم ومستويات الدهون في الدم، وبسبب العديد من العمليات الفسيولوجية التي تعتمد على الكبد، فإن الفهم الأساسي لبيولوجيا الكبد والقدرة على معالجتها على الطاولة أمر ضروري للباحثين المشاركين في ابتكار أدوية جديدة منقذة للحياة.
يمكن عزل خلايا الكبد أيضًا في القدرة على الحصول على مجموعة مختلطة من جميع أنواع الخلايا الرئيسية الأخرى من الكبد من هذا الخليط، حيث يمكن إجراء تخصيب (Kupffer) والخلايا النجمية والبطانية لتمكين تطوير نماذج معقدة شبيهة بأنسجة الكبد في المختبر.
خلايا الكبد قابلة للاختراق بسهولة للجلوكوز، حيث يتم تسهيل هذه العملية عن طريق بروتينات ناقل الجلوكوز (GLUT) داخل غشاء البلازما على وجه الخصوص (GLUT-2) هو الناقل في غشاء بلازما خلايا الكبد، داخل الكبد هناك العديد من المسارات التي يتم من خلالها تحديد المصير الفوري للسداسيات، ويدخل الجلوكوز والفركتوز والجلاكتوز أولاً في مخطط التمثيل الغذائي العام من خلال سلسلة من التفاعلات المعقدة لتكوين فوسفات الجلوكوز الإنزيم، والذي يحفز التفاعل يتم حظره أو نقصه في الجالاكتوز في الدم الخلقي للإنسان.
يتم بعد ذلك تحويل فوسفات الجلوكوز وتخزينه على هيئة جليكوجين وتقويضه إلى ثاني أكسيد الكربون والماء أو كجلوكوز حر ويتم إعادته إلى الدورة الدموية العامة، بشكل أساسي يتطور التمثيل الغذائي الوسيط للكربوهيدرات للحيوانات حول استقلاب الجلوكوز والكبد هو العضو ذو الأهمية القصوى.
إفراز القنوات الصفراوية:
تمتلك خلايا الكبد أيضًا أنظمة نقل مشابهة لتلك الموجودة في الأنابيب الكلوية، والتي يمكنها نقل مستقلبات الدواء من الدم إلى الصفراء، حيث تتركز الأدوية المقترنة خاصة مع الغلوكورونات في الصفراء وتوصل إلى الأمعاء، كما يمكن أن يتحلل المتقارن ويطلق الدواء الفعال.
يمكن بعد ذلك إعادة امتصاص الدواء وإطالة مدة عمله (الدوران المعوي الكبدي) وهذا مهم بشكل خاص للديجوكسين الذي يفرز في الصفراء في شكل غير مقترن وللمورفين الذي ينتقل كغلوكورونيد، إذ تُفرز بعض الأدوية مثل ريفامبيسين في العصارة الصفراوية وتُفرز دون تغيير في البراز.
تنقل خلايا الكبد مواد مختلفة وإفراز الصفراء هو الطريق الرئيسي لإفراز عدد صغير من الأدوية على سبيل المثال، كروموجليكات وعدد أكبر من مستقلبات الدواء على سبيل المثال غلوكورونيد المورفين، حيث تُفرز الأدوية المُقترنة في الصفراء وتُطلق لاحقًا في الأمعاء، حيث يُعاد امتصاصها في الجسم الدورة الدموية المعوية الكبدية.
للدورة المعوية الكبدية نتائج سريرية مهمة، حيث تطيل تأثير الدواء وتزيد من عمر النصف في البلازما (t1 / 2)، في حين أن بعض الأدوية تُفرز في الغالب دون تغيير في الصفراء على سبيل المثال فيكورونيوم، فإن الأدوية الأخرى تُفرز في الصفراء بعد نزع الأسيتيل والتي تحتفظ بنشاطها البيولوجي وتوقف إعادة امتصاصها، كما تنتقل الأدوية من البلازما إلى الصفراء عبر أنظمة النقل المشابهة للأنابيب الكلوية، مثل (OCTs و OATs و P-glycoproteins).
القشرانيات السكرية والتمثيل الغذائي:
في خلايا الكبد تشمل هذه الإنزيمات الجديدة تلك المرتبطة بتحويل الأحماض الدهنية أو الأحماض الأمينية إلى جلوكوز وبلمرة الجلوكوز لتكوين الجليكوجين، ويتم أيضًا تحفيز نقل الأحماض الأمينية إلى خلايا الكبد في المقابل، تمنع الجلوكوكورتيكويدات امتصاص الأحماض الأمينية واستقلاب الجلوكوز في الأنسجة المحيطية مثل الجلد والعضلات الهيكلية والخلايا الدهنية.
هذا الإجراء يجعل الجلوكوز متاحًا بسهولة أكبر للدماغ أثناء الإجهاد في الدماغ، وقد تعمل الجلوكوكورتيكويدات بشكل كلاسيكي من خلال المستقبلات داخل الخلايا أو قد ترتبط بمستقبلات غشاء البلازما وتحدث تأثيرات سريعة في الخلايا المستهدفة.
